2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel PET probes for imaging of metabotropic glutamate receptor subtype 2
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17H04267
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 部長(定常) (80443076)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河村 和紀 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, チームリーダー(定常) (50401766)
藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 主任研究員(定常) (70623726)
山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (80627563)
羽鳥 晶子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 主幹研究員(任非) (20531528)
謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (30623558)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | mGluR2 / PETプローブ / 画像化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)各サブタイプ（mGluR1-mGluR8）の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発し続けている。現在までヒト脳内mGluR1を画像化できる世界初のPETプローブを開発し、様々な患者に対する臨床研究に使用してきた。今回の研究は、ヒト脳内代謝型グルタミン酸受容体2型サブタイプ(mGluR2)を画像化できるPETプローブを創出することを目的とした。mGluR2は統合失調症、うつ、認知症等の広範な脳疾患との関与が知られていながら、現在までにヒト脳内mGluR2の画像化研究に有用なPETプローブは報告されていない。
これまでに申請者らmGluR2のPETプローブ[11C]CMDCを開発した。しかしながら、[11C]CMDCはin vitro において、ラット脳切片を用いたARGでは、線条体などのmGluR2が高い領域に特異結合が認められたものの、ラット脳に対するPETでは、in vivo特異結合が非常に少なかった。今年度、申請者らは[11C]CMDCをリード化合物として、ベンゼン環の異なる位置に異なる置換基を導入した数種の新規プローブを設計した。これらの化合物のmGluR2阻害活性を調べてところ、CMDCより高い親和性を有する2種の化合物を見出すことができた。また、これらを[11C]CH3Iあるいは[18F]FEtBrで標識し、良好な放射化学収率で、98%以上の放射化学純度を持つ2種のPETプローブを得ることができた。これらを評価した結果、[11C]CMDCより多い特異結合が検出された。
一方、申請者はmGluR2のPAMであるCMDC誘導体以外にNAMである新規PETプローブ[11C]QCAを開発した。[11C]QCAは良好なin vitro結果を示したが、P糖蛋白質などの脳内トランスポーターであるため、脳移行性が低かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
代謝型グルタミン酸受容体２型を標的とする数種の新規PETプローブを開発することができた。これらのプローブがin vitroにおいて高い特異結合を有し、臨床有用なPETプローブ開発へのLead Compound になり得ることを発見した。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度から得られた結果を基にして、今後申請者らは、mGluR2のPAM化合物をベースにし、新規NAM化合物を設計、標識合成し、in vitro及びin vivo評価を行う予定である。また、外国の共同研究先と密に協議を行い、効率的な研究を推進する。
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Research Products
(8 results)
