PET microdose study for finding appropriate dose of isoproterenol as a disease modifying treatment of dementia

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04269
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: 伊藤 健吾 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 治験・臨床研究推進センター, センター長 (70184653)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 泰之 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (20423171) ; 関 千江 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (40443080) ; 古山 浩子 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160) ; 山田 貴史 名古屋経済大学, 人間生活科学部管理栄養学科, 准教授 (50531860) ; 加藤 隆司 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (60242864) ; 鈴木 啓介 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 治験・臨床研究推進センター, 部長 (70635408) ; 鈴木 正昭 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (90093046)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: イソプロテレノール / マイクロドーズ試験 / 陽電子断層撮像法 / PET

Outline of Annual Research Achievements

[11C]イソプロテレノールの合成は、最適化をさらに進めることで、11C標識PET製剤として最大収量2 GBq、比放射能100 GBq/micromol、放射科学純度>99%を達成し、一般的な臨床用PET製剤と同程度の品質での合成が可能となった。
健常ラットに[11C]イソプロテレノールを経静脈投与したところ、脳内の放射能はSUV 0.5程度の早いピークと洗い出しを認め、平衡状態における血漿中と脳内の濃度比である分布容積は2 mL/cm3程度であった。脳内放射能の代謝物分析を行ったところ、脳内放射能はおもに未変化体由来であったため、ヒトにおいてもPETを用いてイソプロテレノールの脳移行性が評価可能であると考えられた。
しかし、ヒトにおいてイソプロテレノールの経静脈投与は、0.5 microgの投与でも脈拍がわずかに上昇し自覚症状をきたすため、上述の品質のPET製剤の投与においても薬理作用をきたすことが予測された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

[11C]イソプロテレノールの合成法の最適化により一般的な臨床用PET製剤と同程度の品質での合成が可能となった。しかし、ヒトにおいてイソプロテレノールの経静脈投与は、0.5 microgの投与でも脈拍がわずかに上昇し自覚症状をきたすため、上述の品質のPET製剤の投与においても薬理作用をきたすことが予測された。よって[11C]イソプロテレノールを用いたマイクロドーズ試験を行うことができなくなったため、安全性試験の一部や臨床試験の開始が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

11C-イソプロテレノールを用いた臨床試験の安全性に問題があるため、脈拍増加作用が少ない異性体で、ラセミ体と同等のリン酸化タウ凝集阻害作用を認めるD-イソプロテレノールの評価を進めることとした。

D-イソプロテレノールの11C標識体について、特定臨床研究として必要な製造・品質管理を行うため、製造プロセスの最適化とバリデーションを行う。また、必要な前臨床安全性試験を行う。その内容について、申請者の所属する研究センターに設置された短寿命放射性薬剤臨床利用委員会の客観的な評価を受け、また、外部の認定臨床研究審査委員会に研究計画を申請し、承認された場合にのみ臨床使用する。

Research Products

• [Presentation] Synthesis of 11C-Labeled (R,S)-Isoproterenol and Preclinical PET Study (2018)
  • Author(s): Ikenuma H, Koyama H, Kajino N, Kimura Y, Ogata A, Abe J, Kawasumi Y, Kato T, Suzuki M, Ito K
  • Organizer: The World Molecular Imaging Congress 2018
  • Int'l Joint Research