2018 Fiscal Year Annual Research Report
Hydrogen Perfusion & Inhalation in Liver Transplantation: When, Where, and How?
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17H04271
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
秦 浩一郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (90523118)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上本 伸二 京都大学, 医学研究科, 教授 (40252449)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 臓器保存 / 分子状水素 / 虚血再灌流傷害 / HyFACS法 / 抗酸化作用 / 活性酸素種 / 体外治療 / ヒト心房性利尿ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝移植は末期肝不全に対する唯一の根本的治療であるが,ドナー不足が喫緊の課題である. 臓器移植に不可避な”虚血再灌流障害IRI”の制御は, 移植後の機能改善のみならず, 拡大適応ドナー(ECD)の移植利用の点からも重要である.
強力な抗酸化作用を有し, かつ無害な”分子状水素H2”はIRIを制御し得る可能性があるが, その臨床応用に向けては ”高い物質透過性(アルミニウム以外のあらゆる物質/組織を透過/拡散する)”, “難溶性(大気圧下1.6ppmの低溶解性)”, “可燃性(起爆性)”という３大障壁を克服する必要がある.
我々は, 無菌的に, 安全に, 安価にH2を点滴用製剤に浸透させる”非破壊水素含有法”を利用して, 飽和/可燃濃度以下の1.0ppmの水素含有液を作成し, 移植用臓器に体外で血管内注入するHyFACS法(Hydrogen Flush After Cold Storage: 体外水素注入法)を考案した.
ラット肝の冷保存/温再灌流モデルを用いてHyFACS法のIRI保護効果を定量的/形態学的に評価したところ, 再灌流後の肝逸脱酵素値, HMGB-1値, ATP産生能, 門脈灌流圧に有意な改善を認めた. また興味深いことに, 門脈からのHyFACSにより肝類洞系が, 肝動脈HyFACSにより肝内胆管の障害が, 機能的にも形態学的にも有意に軽減した。本成果は専門誌に掲載された(Liver Transpl. 2018 Nov;24(11):1589-1602).
同様に, ヒト心房性利尿ペプチドhANPの移植肝血管内皮保護効果につき検証した. 体外保存中の臓器への薬剤添加であり, 循環作動薬であっても用量増加は容易で, hANP添加は心停止後摘出肝の臓器障害の有意な抑制を示した(Transplantation. 2019 Mar;103(3):512-521).
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
分子状水素の抗酸化作用、臓器保護作用に関する既報は存在するものの、実臨床に応用可能な”水素のDrug Delivery System: DDS”は未だ存在しない。水素の持つ３大障壁の克服するために我々は、実際の臨床で 安全に、安価に実施可能なHyFACS法(体外水素注入法)を考案し、その著明な保護効果を動物実験により確認することができた。
また、既に臨床使用されているhANPのDrug Repositioningとして、安全かつ効果的な新しい投与法（摘出臓器に対する体外投与法）の効能効果を確認することができた。こちらも 移植臓器の体外治療法として飛躍になる可能性がある.
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年 (令和元年) 度には、実際にラット同所性肝移植にて その保護効果を実証すると共に、水素ガス吸入療法(Hydrogen Inhalation After Reperfusion: HyIAR法)の保護効果、両者の併用による相加・相乗効果の検証を行う予定である。小動物で期待できる効果が示された場合には、逐次、大動物実験へ移行したい. また、分子状水素の保護機構をより詳細に解析するために、免疫学的手法を用いた定量/定性評価、ガスクロマトグラフィーによるH2動態の解析についても準備を進めている。
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[Journal Article] Bortezomib against refractory antibody-mediated rejection after ABO-incompatible living-donor liver transplantation: Dramatic effect in acute-phase?2019
Author(s)
Tetsuya Tajima, Koichiro Hata, Hideaki Okajima, Momoko Nishikori, Kentaro Yasuchika, Jiro Kusakabe, Atsushi Yoshizawa, Ken Fukumitsu, Takayuki Anazawa, Hirokazu Tanaka, Seidai Wada, Junshi Doi, Akifumi Takaori-Kondo, and Shinji Uemoto
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Journal Title
Transplant Direct
Volume: in press
Pages: 未定
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Human Atrial Natriuretic Peptide (hANP) in Cold Storage of Donation after Cardiac Death Livers: A New Tool for Protecting Vascular Endothelia?2018
Author(s)
3.Yermek Nigmet, Koichiro Hata, Yusuke Okamura, Ichiro Tamaki, Tatsuaki Tsuruyama, Hirofumi Hirao, Toyonari Kubota, Jiro Kusakabe, Junichi Yoshikawa, Toru Goto, Tetsuya Tajima, Hirokazu Tanaka, and Shinji Uemoto
Organizer
2018 American Transplant Congress (ATC), Seattle, WA, June; 6th, 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hydrogen Flush after Cold Storage (HyFACS): A New, Simple, and Non-invasive Graft Reconditioning against Ischemia/Reperfusion Injury?2018
Author(s)
8.Ichiro Tamaki, Koichiro Hata, Yusuke Okamura, Yermek Nigmet, Hirofumi Hirao, Toyonari Kubota, Osamu Inamoto, Jiro Kusakabe, Junichi Yoshikawa, Toru Goto, Tetsuya Tajima, Hirokazu Tanaka, and Shinji Uemoto
Organizer
The 8th International Forum of Liver Surgery, Graz, Austria, May 26th-27th, 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Bortezomib against Post-trasnplant Antibody-Mediated Rejection in ABO-incompatible Living-Donor Liver Transplantation: Report of a Successful Case.2018
Author(s)
9.Tetsuya Tajima, Koichiro Hata, Hideaki Okajima, Ichiro Tamaki, Nigmet Yermek, Jiro Kusakabe, Junichi Yoshikawa, Toru Goto, Hirokazu Tanaka, and Shinji Uemoto
Organizer
The 8th International Forum of Liver Surgery, Graz, Austria, May 26th-27th, 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic index consisting of platelet count, total-bilirubin, and prothrombin time on postoperative day-14 precisely predict recipient mortality in adult-to-adult living-donor liver transplantation: A single-center analysis.2018
Author(s)
5.Jiro Kusakabe, Koichiro Hata, Hirokazu Tanaka, Yusuke Okamura, Ichiro Tamaki, Nigmet Yermek, Junichi Yoshikawa, Tetsuya Tajima, Toru Goto and Shinji Uemoto
Organizer
The 2018 Joint International Congress of ILTS, ELITA & LICAGE from May, 2018 in Lisbon, Portugal.
Int'l Joint Research
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