2019 Fiscal Year Annual Research Report
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17H04306
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
戸田 正博 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20217508)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 悪性神経膠腫 / 免疫チェックポイント / PD-1 / VEGFR / ネオアンチゲン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、特殊な免疫学的環境に発生する悪性神経膠腫に対して、腫瘍抗原特異的なT細胞を誘導するワクチンと免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせ、相乗効果を生み出す革新的治療戦略の樹立を目指すものである。
まず、我々は、ヒト及びマウス悪性神経膠腫の腫瘍血管内皮細胞、腫瘍細胞、及び免疫抑制性の制御性T細胞にVEGFR1やR2が発現することを同定した。その後、VEGFR、及びマウスグリオーマ細胞株GL261で同定されたNeoangtigen (GARC-1) を標的するエピトープペプチドと抗PD-1抗体を組み合わせた複合免疫療法を行い、単独治療に比して著明な生存期間の延長を認めた。また、抗PD-1抗体投与の最適なタイミングを同定した結果、複合免疫療法群では、腫瘍内にCD8やPD-1陽性細胞が良好に動員されていることも確認した。さらに、本年度では、VEGFRを標的とすることで、腫瘍血管内皮だけでなく、制御性T細胞を殺傷していることを組織学的に確認し、この治療戦略は、腫瘍関連免疫環境を統合的に標的することを見出した。さらに、VEGFR2を強発現するマウスグリオーマ幹細胞細胞株TSGに対しても同治療戦略を行い、生存期間は延長する傾向を示し、VEGFR2をターゲットとする治療がグリオーマ幹細胞をカバーし得ることを確認した。
一方、ヒト悪性神経膠腫患者を対象としたVEGFRワクチン療法の臨床試験で得た貴重なワクチン投与前後の同一患者検体を解析したところ、in vivo model同様に、免疫環境をも標的とすることを証明することができた。さらに、腫瘍血管内皮細胞ではなく、腫瘍細胞自身に発現するVEGFRを定量的に評価し、その発現率が、本治療の有効な治療効果予測バイオマーカーになることを報告した。
上記の結果を、論文発表し、in vivo modelに対する複合免疫療法は現在論文執筆中である。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Clinical and histopathological analyses of VEGF receptors peptide vaccine in patients with primary glioblastoma - a case series.2020
Author(s)
Tamura R, Morimoto Y, Kosugi K, Sato M, Oishi Y, Ueda R, Kikuchi R, Nagashima H, Noji S, Kawakami Y, Sasaki H, Yoshida K, Toda M.
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Journal Title
BMC Cancer.
Volume: Apr 14;20(1)
Pages: 301
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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