2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of osteochondral function via activation of FGFR3 signaling
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17H04312
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学部, 招へい教員 (40291174)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 健一 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40646519)
松下 雅樹 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (60721115)
長田 侃 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80815324)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 軟骨無形成症 / FGFR3 / 塩酸メクリジン / 薬効薬理作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨伸長の抑制因子である線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3: FGFR3）の恒常的活性型遺伝子変異により軟骨無形成症（achondroplasia: ACH）が発症するが、ACHは低身長を呈するだけでなく、骨延長手術時における骨再生能が旺盛なこと、変形性関節症（OA）に罹患しにくいことなどの臨床的特徴を有する。本研究ではFGFR3活性型のACHモデルマウス（Fgfr3ach）を用い、FGFR3シグナルによる①骨再生能、②軟骨変性に対する作用の分子メカニズムを検討するとともに、③骨伸長促進剤（ACHに対する根本的治療薬）の開発を目指す。
7日齢のACHモデルマウスおよびFGFR3シグナルが亢進している低リン血症性くる病モデルマウス（Hypマウス）に、さまざまな濃度の塩酸メクリジンを10日間、1日2回傾向投与して骨伸長を評価した。結果、ACHマウスではメクリジンの濃度が4mg/kg/dayまでは有意に骨伸長作用を認めたが、8mg/kg/dayでは明らかな骨伸長作用は認めず、20mg/kg/dayでは無効であったばかりか、体重の減少を認めた。マイクロCTによる骨長、骨量の計測では、2mg/kg/dayでは有意に骨長、骨量ともに増加したが、4mg/kg/dayでは増加量はやや減少し、8mg/kg/dayでは骨長、骨量ともに増加を認めなかった。また、20mg/kg/day以上投与すると、肝腫大が明らかとなった。一方、Hypマウスでは2mg/kg/day投与により骨伸長および骨の石灰化が促進した。以上の結果より、動物モデルでは骨伸長の至適濃度は2mg/kg/dayであり、20mg/kg/day以上では肝毒性に注意すべきであるという、治験実施にむけたメクリジンのFGFR3抑制薬理作用のエビデンスを蓄積することができた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Physical, mental and social problems of adolescent and adult patients with achondroplasia2019
Author(s)
Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Yamashita S, Haga N, Fujiwara S, Ozono K, Kubota T, Kitaoka T, Ishiguro N
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Journal Title
Calcif Tissue Int
Volume: 104
Pages: 364-372
DOI
Peer Reviewed
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