2019 Fiscal Year Annual Research Report
Effect of socio-psychological stress on endogenous analgesia
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17H04321
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小幡 英章 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20302482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林田 健一郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40769634)
山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ノルアドレナリン / 下行性抑制系 / 青斑核 / ドパミン / 腹側被蓋野 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性痛の状態が長期化すると、青斑核から脊髄後角に投射するノルアドレナリン作動性下行性抑制系が減弱して内因性鎮痛系が減弱することを、代表研究者らは一連の研究で示してきた。本研究の主たる目的は心理的ストレスにおいても同様の状況が起こることを示すことである。
ラットに反復社会的敗北ストレスを与えると、その後に足底に切開を加えた痛み（手術後痛のモデル）が、コントロール動物に比して遷延することを、研究分担者の林田らのグループが既に報告した（Arora et al., Neuroscience 2018;382:35-47）。この詳細なメカニズムについて、今年度は青斑核に焦点を当てて研究を進めた。我々が以前報告した慢性痛モデル動物の場合と同様に、反復社会的敗北ストレスを負荷した動物の青斑核において、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーター（GLT-1）発現が減少していた。また、ストレス負荷動物において、青斑核の基礎神経活動の増加及び痛み刺激に対する青斑核の神経活動の反応性低下が観察された。これらの結果は、心理的ストレスによってGLT-1減少を介した青斑核神経活動の異常が生じ、内因性鎮痛機構が減弱するというこれまでの研究報告を支持するものである。
一方で代表研究者らは慢性痛時に反応性が低下した青斑核の機能を、抗うつ薬であるアミトリプチリンが回復させることをすでに報告している。この成果を応用して、慢性痛動物の術後痛からの回復を、アミトリプチリンの周術期投与が改善することを論文として発表した（Ohta et al., Brain Res 2020;1727:146568）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心理的ストレスに関する実験では、反復社会的敗北ストレスを負荷したラットで、内因性鎮痛が減弱することがすでに分かっている。本年度は青斑核でのメカニズムを調べるため、麻酔下にラットの青斑核の細胞外記録を行った。ラットの後肢にカプサイシンを投与して痛み刺激を加えると、青斑核の電気的活動の頻度が増加し、600秒以上継続した。一方で反復社会的敗北ストレスを負荷したラットでは、青斑核の活動性はほとんど変化が認められなかった。
次に青斑核でのGLT-1の発現を、免疫染色法やウェスタンブロット法で検討したところ、反復社会的敗北ストレスを負荷したラットではGLT-1の発現は対照群に比して有意に減少していた。このことは青斑核にあるグルタミン酸がアストロサイトに取り込まれず、シナプス間隙に多く存在するため、青斑核のノルアドレナリンニューロンが、新たなる刺激に対する反応性が低下していることを示唆するものである。
一方、神経障害性疼痛モデル（SNL）作成から6週間経過したラットは（SNL6W）、青斑核の痛みに対する反応性が低下して内因性鎮痛が減弱することが分かっている。SNL6Wを用いて足底切開による術後痛モデルと作成すると、正常動物と比較して術後痛からの回復が遷延する。青斑核機能を改善することが分かっているアミトリプチリンを足底切開前から13日間連投すると、術後痛の回復が促進することが明らかになった（Ohta et al., Brain Res 2020;1727:146568）
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| Strategy for Future Research Activity |
心理的ストレスに関する研究では、ラットの反復社会的敗北ストレスモデルを用いて、今後も引き続いて検討して行く予定である。ストレスを負荷した動物では、内因性鎮痛が減弱すること、ストレス負荷後に加えた痛み（術後痛）からの回復が遷延すること（遷延性術後痛）などの関係性をさらに詳しく調べる。特に、内因性鎮痛がストレスによって低下する機序を、青斑核からの下行性ノルアドレナリン抑制系に焦点を当てて検討して行く予定である。これまでの研究で、抗うつ薬を投与した際に脳で増加するBDNFが、減弱した青斑核の活動性を回復させる作用があることが明らかになって来た。この点に関して詳細な研究が必要となると考えており、電気生理学的実験、免疫染色法、ウェスタンブロット法などによって明らかにしたい。
一方、慢性痛時や心理的ストレス下に内因性鎮痛系が減弱する機序に関する研究は、今後は腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁ドパミン神経系に関する研究も開始する予定である。側坐核に放出されたドパミンは、報酬作用を惹起すると同時に、鎮痛効果を発揮することが明らかになっており、内因性鎮痛機構の重要な経路である可能性がある。
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