2019 Fiscal Year Annual Research Report
Can we prevent analgesic tolerance to morphine? Study of high-order opioid receptor signal complex and its clinical application.
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17H04323
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
輿水 崇鏡 自治医科大学, 医学部, 教授 (20392491)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土屋 裕義 自治医科大学, 医学部, 講師 (80508755)
東 森生 自治医科大学, 医学部, 講師 (90709643)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | オピオイド / バゾプレシン / 受容体 / 高次複合体 / 鎮痛耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
術後や組織障害などの急性期の痛みに対し、モルヒネを代表とするオピオイド麻薬は、高い鎮痛効果を示す。しかし、慢性的な痛みに対し繰り返しの医療用麻薬の投与は、鎮痛効果の減弱（耐性）と依存を来す。耐性を避けるためにモルヒネの投与量を増加させたり、他のオピオイドを使用するオピオイドローテーションの対策が取られているが、耐性がなぜ惹起されるのか科学的な基盤が全て明らかになっているわけではない。世界では、慢性的な疼痛の中で癌疾患以外の疾患に麻薬性鎮痛薬を使用する頻度が急増した。しかし、安全性を保ったまま非癌性慢性疾患にオピオイド鎮痛薬を使用するプロトコールや、科学的知見に基づく共通認識は十分でなく、過量投与や麻薬への依存症を増加させる原因となった。我々は、オピオイド鎮痛の耐性獲得機序を解明し対策を提示するため、この領域において学術的にオープンクエスチョンとなっているアレスチンパラドクスに挑んだ。すなわち、アレスチン遺伝子を欠失したマウスでは、モルヒネの鎮痛耐性が有意に減弱しているが、アレスチンはモルヒネで刺激された受容体には結合しにくく、刺激された受容体とは物理的に離れたままのアレスチンの欠失が、どのように耐性の獲得に関与するのか不明なままであった。我々は、V1b遺伝子欠損動物の延髄腹側においてオピオイドの鎮痛効果が上昇していることを契機に、μオピオイド受容体とV1b受容体がアレスチンを含む3者の複合体を形成している可能性が高いことを見出した。この場合、μ受容体とアレスチンと相互作用について、V1bがアレスチンとμ受容体の間に入り、両者の橋渡しをしていると考えられた。さらに、V1b遺伝子欠損の効果が、V1b拮抗薬で再現されることを見出し、V1b拮抗薬でモルヒネ耐性の獲得を抑制できる可能性を提示した。よって、本研究は当初の計画を遂行し、十分な成果を挙げることに成功したと考えられる。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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