Interdisciplinary research on intraperitoneal cell-to-cell crosstalk focusing ovarian cancer-associated mesothelial cells

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04338
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (00345886)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 史朗 愛知県がんセンター(研究所), 婦人科, 部長 (20612758)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 腹膜中皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

本課題は卵巣癌関連腹膜中皮細胞-卵巣癌細胞の直接的クロストークが癌細胞上の各種シグナルを変化させ、化学療法抵抗性や“Stemness”の維持、腫瘍休眠と覚醒のスイッチに関与する機序を解明するものである。本年度は、L網羅解析として卵巣癌細胞の“Stemness”の維持や化学療法抵抗性を調べるため、腹膜中皮細胞と共培養した卵巣癌細胞のRNAマイクロアレイを行った。また、影響を与えた腹膜中皮細胞側の変化を網羅的に調べるため、LC-MS/MS によるプロテオーム解析を行った。同定されたメカニズムを検証するため、in vitro、in vivoモデルを用いて実験を施行した。網羅的プロテオーム解析からは、TGF-β1 の刺激により、腹膜中皮細胞上に強発現したフィブロネクチンが卵巣癌細胞のAkt シグナル活性を生み出す候補として浮上した。さらにTGF-β1刺激を行った腹膜中皮細胞上のフィブロネクチンを減少させると、共培養実験において卵巣癌細胞のAkt シグナル活性は低下し、プラチナ製剤への抵抗性が改善することが判明した。一方、TGF-β1刺激により、マウスの腹膜上にもフィブロネクチンの発現が増えることを同定し、さらに、腹膜播種のモデルとして卵巣癌細胞を腹腔内に注入したところ、TGF-β1前投与を行ったグループでの腹膜に生着した卵巣癌細胞において、Akt シグナル活性の亢進を確認した。以上の結果から、癌に関連する腹膜中皮細胞は、フィブロネクチンを介して卵巣癌細胞のAkt シグナルを活性化させることにより、プラチナ製剤への耐性を誘導する可能性をもつことが明らかとなった。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] The University of Adelaide(オーストラリア)
  • Country Name: AUSTRALIA
  • Counterpart Institution: The University of Adelaide
• [Int'l Joint Research] Molecular Pathology Lund University(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: Molecular Pathology Lund University
• [Journal Article] Ovarian cancer-associated mesothelial cells induce acquired platinum-resistance in peritoneal metastasis via the FN1/Akt signaling pathway. (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Kajiyama H, Yokoi A, Sugiyama M, Koya Y, Yamakita Y, Liu W, Nakamura K, Moriyama Y, Yasui H, Suzuki S, Yamamoto Y, Ricciardelli C, Nawa A, Shibata K, Kikkawa F
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 146 Pages: 2268-2280
  • DOI: 10.1002/ijc.32854
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CCL2 secreted from cancer-associated mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer cells through the P38-MAPK pathway. (2020)
  • Author(s): Yasui H, Kajiyama H, Tamauchi S, Suzuki S, Peng Y, Yoshikawa N, Sugiyama M, Nakamura K, Kikkawa F
  • Journal Title: Clin Exp Metastasis Volume: 377 Pages: 145-158
  • DOI: 10.1007/s10585-019-09993-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of connective tissue growth factor as a prognostic indicator and its possible involvement in the aggressive properties of epithelial ovarian carcinoma. (2019)
  • Author(s): Shimbo A, Kajiyama H, Tamauchi S, Yoshikawa N, Ikeda Y, Nishino K, Suzuki S, Niimi K, Sakata J, Kikkawa F
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 42 Pages: 2323-2332
  • DOI: 10.3892/or.2019.7352
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unique miRNA profiling of squamous cell carcinoma arising from ovarian mature teratoma: comprehensive miRNA sequence analysis of its molecular background. (2019)
  • Author(s): Yoshida K, Yokoi A, Kagawa T, Oda S, Hattori S, Tamauchi S, Ikeda Y, Yoshikawa N, Nishino K, Utsumi F, Niimi K, Suzuki S, Shibata K, Kajiyama H, Yokoi T, Kikkawa F
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 40 Pages: 1435-1444
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-33 expression in ovarian cancer and its possible suppression of peritoneal carcinomatosis. (2019)
  • Author(s): Sekiya A, Suzuki S, Tanaka A, Hattori S, Shimizu Y, Yoshikawa N, Koya Y, Kajiyama H, Kikkawa F
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 55 Pages: 755-765
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4845
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Carcinoma-associated mesothelial cells as a novel therapeutic target in epithelial (2019)
  • Author(s): Yoshihara M, Kajiyama H, Sugiyama M, Koya Y, Yokoi A, Iyoshi S, Kikkawa F
  • Organizer: Annual meeting of the Japanese Cancer Association