2018 Fiscal Year Annual Research Report
Control of pediatric cancer cell proliferation by targetting immune checkpoint proteins
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17H04355
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
黒田 達夫 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60170130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田口 智章 九州大学, 医学研究院, 教授 (20197247)
渕本 康史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (40219077)
大喜多 肇 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50317260)
清水 隆弘 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80626705)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 小児がん / 免疫チェックポイント蛋白 / 腫瘍幹細胞 / 免疫療法 / ＰＤ－１ / ＰＤ－Ｌ１ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに小児を含む若年性がんの動物モデルとして、C3H系マウスにほぼ100%肺転移を起こす骨肉腫LM8細胞株を移植し、原発巣を切除して肺転移のみとした実験系を確立した。さらにこのモデルに対して免疫チェックポイント阻害としてPD-L1抗体 、Tim-3抗体、およびT細胞賦活剤であるOX-40抗体による免疫系賦活を同時に行う免疫療法プロトコールの効果を検証したところ、免疫療法群で有意な生存率の改善と、組織学的な肺転移巣の縮小が示されていた。今年度はこの実験系を用いて、原発巣を切除してから免疫療法を行った場合と、免疫療法もしくは原発巣切除単独の場合の治療効果を比較し、腫瘍量を減少させた原発巣切除後の転移巣の制御に上記免疫療法が有用であることを示すことが出来た。従来の小児がん治療は転移巣のある病期の症例に対して化学療法を先行させて転移巣が消失しなければ根治的治療手段はないと認識されていたが、今回の結果は小児がん集学的治療の組み立てを根幹から見直させる大きな意義をもつものと考える。動物モデルではさらに免疫チェックポイント阻害療法を組み合わせた新たな臨床プロトコール策定に関するトランスレーショナルな実験を進めた。
昨年度より継続して多くの小児がん種において臨床標本の検討を開始した。これは初発時、化学療法施行後、再発巣、転移巣など、小児がんの経過のいろいろな時点における免疫チェックポイント阻害蛋白の発現を、腫瘍細胞の幹細胞マーカー発現、腫瘍組織中の免疫系細胞数などと合わせて記録し、予後や細胞生物学的特性との関連を解析するプロジェクトであるが、今年度までの解析では、免疫細胞浸潤や免疫チェックポイント蛋白、腫瘍幹細胞関連抗原の発現と臨床的特性の明らかな相関の示唆には至っていない。ヒト臨床検体の集積と分析を継続している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．小児がん臨床検体、臨床情報の収集、循環腫瘍細胞(CTC)・微小転移細胞(DTC)の株化ならびに腫瘍幹細胞株における免疫チェックポイント蛋白の発現検索：IRB審査申請・承認が得られ、臨床検体の収集および解析は概ね順調に進展しているが、CTC、DTCに関しては新鮮検体からの迅速な採取が現実的には難しい場合が多く、今年度も株化には至っていない
２．既存の小児がん株からの腫瘍幹細胞の分離・培養：分離・培養は今年度も昨年度に続いて動物実験の進展で着手が遅れている
３．腫瘍組織における幹細胞マーカー、免疫系細胞の検索：臨床検体、動物実験モデルで検索を進めている。現時点までの解析では、免疫細胞浸潤や幹細胞関連抗原の発現と腫瘍の臨床的特性の明らかな傾向の呈示には至っていない
４．マウス骨肉腫高肺転移モデルにおける腫瘍幹細胞マーカー、免疫チェックポイント蛋白発現の検討：今年度、当初の予定を越えて進展し、いくつかの大きな成果が得られている
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度以来、大きな進展があった動物実験については、転移巣のある進行がんに対しても化学療法による全身状態の悪化前に外科治療を組み込む新たな治療戦略、免疫チェックポイント蛋白阻害による肺転移巣の制御効果や、生存率の改善、さらに神経芽腫に対しても同様の有効性が期待されるか、転移性神経芽腫モデルマウスに対する免疫チェックポイント阻害剤とT細胞賦活剤を併用する免疫療法の効果を検証したい。また、免疫チェックポイント阻害剤の有効性は腫瘍量に大きく関与していることを見出してきたが、転移性神経芽腫モデルにおける検証などについて、新たな治療戦略開発に結び付くトランスレーショナルな実験・検証を展開する。これにより今後の免疫療法も加えた小児がん集学的治療における外科治療の在り方を左右する非常に重要な情報が得られることが期待される。
臨床検体については、初年度からパラフィン切片による分析が進行しつつあるが、新鮮検体からの腫瘍幹細胞株化に関しては、新鮮検体獲得の機会が稀少であることなどから、研究の遅れが見られるため、関連の病院に協力、連携をひろく呼びかけて、検体の確保に次年度も引き続いて努力する。
概ね計画書の予定に沿って研究を進めてゆきたい。
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