Comparative survey of endogenous and environmental factors that activate autoinflammatory disease responsible gene products in Turkey and Japan

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04656
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷内江 昭宏 金沢大学, 医学系, 教授 (40210281) ; 竹田 浩之 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (40609393) ; 澤崎 達也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969) ; 上松 一永 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60262721) ; 右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: トルコ / インフラマソーム / 自己炎症疾患 / 環境因子

Outline of Annual Research Achievements

自己炎症疾患は、周期性の発熱発作を特徴とする難治性炎症疾患である。家族性地中海熱に限れば中東には10万人以上の患者がいる一方で、本邦には1000人程度のため、鑑別に挙がらず、診断に難渋することが多い。また、疾患責任遺伝子変異が種々判明しているにもかかわらず、周期性や未発症キャリアが存在する原因は不明である。
そこで、自己炎症疾患の遺伝子変異をもつ症例の多いトルコの研究機関と連携し、申請者らの開発した無細胞疾患責任分子複合体アッセイ系である試験管内インフラマソームと質量分析により、患者臨床検体中のどの成分が発症トリガーとして疾患責任分子複合体の相互作用に影響するかを解明し、自己炎症疾患の発症と周期性のメカニズムを解明する。
前回までの研究で、発作のトリガーとなりうる単一成分候補を複数同定した。昨年度は、Bogazici大学の担当教授に加え、自己炎症疾患症例の多いトルコのMarmara 大学とIstanbul 大学の専門家と研究協力し、臨床資料の提供と解析について議論を行った。貴重な試料であるため、効果的な研究成果を上げるための研究の方向性を確認した。
試験管内インフラマソームについて、遺伝子変異に対応するPyrinインフラマソーム、NLRP1インフラマソーム、NLRP3インフラマソーム、NLRC4インフラマソーム、Nod2ノドソームなどの無細胞タンパク質の合成を進め、疾患特異的なインフラマソームの構築をほぼ計画通り進めた。これらを用いて、インフラマソームに相互作用する内因性物質と環境中の外因性物質に対する反応性の解析を行った結果、血中のアミロイドやヒアルウロン酸などの内因性代謝産物がNLRP3インフラマソームの直接活性化に関与する可能性が示唆された。pyrin変異がこれらの活性化にどのように関与していくかについて解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

前回までの科研費の課題遂行で築いた研究ネットワークがさらに広がったことに加え、無細胞インフラマソーム系に特異的に相互作用する物質候補が複数見つかった。このため、これらの物質を陽性コントロールとして使用することができ、環境中や臨床検体でのアッセイの特異性が改善された。これを受けて昨年度までに内因性ストレス物質が候補として示唆される結果を得た。

Strategy for Future Research Activity

無細胞インフラマソーム系に特異的に相互作用する物質候補が、自己炎症疾患症例の臨床検体中で自己炎症疾患の発作特異的に変化を示すことを検証する。また、これらの物質の由来を明らかにする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Bogazici大学/Marmara 大学/Istanbul大学(トルコ)
  • Country Name: TURKEY
  • Counterpart Institution: Bogazici大学/Marmara 大学/Istanbul大学
• [Journal Article] The role of interleukin-1 in general pathology (2019)
  • Author(s): Kaneko Naoe、Kurata Mie、Yamamoto Toshihiro、Morikawa Shinnosuke、Masumoto Junya
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 39 Pages: 12
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0101-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features and new diagnostic criteria of the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) (2019)
  • Author(s): Takeuchi Y, Shigemura T, Kobayashi N, Nagumo H, Furumoto M, Ogasawara K, Fujii H, Takizawa M, Soga T, Matoba H, Masumoto J, Fukushima K, Migita K, Ojima T, Umeda Y, AgematsuK.
  • Journal Title: International Journal of Rheumatic Diseases Volume: in press Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid β directly interacts with NLRP3 to initiate inflammasome activation: identification of an intrinsic NLRP3 ligand in a cell-free system (2018)
  • Author(s): Nakanishi A, Kaneko N, Takeda H, Sawasaki T, Morikawa S, Zhou W, Kurata M, Yamamoto T, Akbar SMF, Zako T, Masumoto J.
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 38 Pages: 27
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0085-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Musculoskeletal manifestations occur predominantly in patients with later-onset familial Mediterranean fever: Data from a multicenter, prospective national cohort study in Japan (2018)
  • Author(s): Endo Y, Koga T, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Agematsu K, Yachie A, Masumoto J, Migita K, Kawakami A.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 20 Pages: 257
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1738-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IAPP/amylin deposition, which is correlated with expressions of ASC and IL-1β in β-cells of Langerhans’ islets, directly initiates NLRP3 inflammasome activation (2018)
  • Author(s): Morikawa S, Kaneko N, Okumura C, Taguchi H, Kurata M, Yamamoto T, Osawa H, Nakanishi A, Zako T, Masumoto J.
  • Journal Title: International Journal of Immunopathology and Pharmacology Volume: 32 Pages: 205873841878874
  • DOI: 10.1177/2058738418788749
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of biomarker serum levels in IVIG and infliximab refractory Kawasaki disease patients (2018)
  • Author(s): Hachiya A, Kobayashi N, Matsuzaki S, Takeuchi Y, Akazawa Y, Shigemura T, Motoki N, Masumoto J, Agematsu K.
  • Journal Title: Clinical Rheumatology Volume: 37 Pages: 1937～1943
  • DOI: 10.1007/s10067-017-3952-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway (2018)
  • Author(s): Koga T, Migita K, Sato T, Sato S, Umeda M, Nonaka F, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura KI, Eguchi K, Kawakami A.
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 57 Pages: 718～726
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex451
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Quantitative evaluation of mRNA expression of MEFV gene product pyrin in human tissues (2018)
  • Author(s): Nakano N, Kaneko N, Kurata N, Yamamoto T, Urano T, Koga T, Kawakami A, Yachie A, Agematsu K, Migita K, Yoshiura K, Ishii E, Masumoto J.
  • Organizer: European Society for Immunodeficiencies 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] インフラマソーム活性化メカニズム解説のための擬人化(キャラクター化)を用いた漫画(マンガ) によるアウトリーチ活動の試み (2018)
  • Author(s): 和田有希子, 金子直恵, 増本純也.
  • Organizer: 第41回分子生物学会年会
• [Presentation] Aβのアミロイド凝集体によるNLRP3インフラマソームの活性化 (2018)
  • Author(s): 中西文香、金子直恵、座古保、増本純也.
  • Organizer: 第41回分子生物学会年会
• [Presentation] アミロイドAβの重合化は試験管内無細胞インフラマソームの形成を促進する (2018)
  • Author(s): 金子直恵、中西文香、座古保、増本純也.
  • Organizer: 第39回日本炎症・再生医学会
• [Remarks] 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html