2017 Fiscal Year Annual Research Report
温熱刺激がNrf2を活性化する新規機構の解明：がん性悪液質への温熱療法を見据えて
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17H04759
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| Research Institution | Nippon Sport Science University |
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Principal Investigator |
田村 優樹 日本体育大学, 総合スポーツ科学研究センター, 研究員 (20794978)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 温熱刺激 / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、温熱刺激による骨格筋の質的変化について検討してきた。最近、温熱刺激による骨格筋の新たな質的変化として、温熱刺激が酸化ストレス応答性転写因子「Nrf2」を活性化することを見い出した。従来、Nrf2は、酸化ストレスによって活性化すると理解されている。しかし、温熱刺激によるNrf2の活性化は、酸化ストレス非依存的である可能性が示唆された。つまり、温熱刺激によるNrf2の活性化は独特であり、現在までの科学的知見では説明することができない。そこで本研究では、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義・分子メカニズムを解明することで、温熱刺激およびNrf2の研究領域における新分野の開拓に挑む。
平成29年度は、主にメカニズムの解明に向けた検討を行った。その結果、Nrf2を活性化させるオートファジー関連分子p62の351番目のセリン残基のリン酸化が亢進することが明らかとなった。さらに、その上流因子として、タンパク質合成など様々なプロセスに関わるタンパク質キナーゼｍTORC1の活性化の関与が示唆された。今後は、現在得られている知見が、温熱刺激によるNrf2の活性化にどの程度貢献しているのかについて、阻害剤・遺伝子の発言抑制を用いた実験モデルを構築し、検証していく。一方で、温熱刺激がNrf2を活性化させる生理的意義を明らかにするための研究を併せて推進し、温熱刺激によるNrf2の活性化を包括的に明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酸化ストレス非依存的な活性化経路の候補を発見しており、当初設定した短期目標は達成しているものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
＜メカニズムに関連する研究について＞
現在までに得られているメカニズムの候補が、温熱刺激によるNrf2の活性化にどの程度貢献しているのかについて、阻害剤・遺伝子の発言抑制を用いた実験モデルを構築し、検証していく。現在、細胞培養モデルを用いた予備実験を実施しており、必要に応じて生体モデルでの検討を行う。また、タンパク質関連分析において良質なNrf2の抗体が市販されていない問題を解決するために、ゲノム編集技術を用いたタグのノックインを試みている。これらの予備的検証結果を踏まえて、最適な実験モデルを選択していく。
＜生理的意義に研究について＞
温熱刺激がNrf2を活性化させる意義を明らかにするために、Nrf2の欠損もしくは発現抑制モデルの構築を試みる。Nrf2の機能抑制モデルを用いて、Nrf2の標的遺伝子などの発現応答に変化が生じるか否かを明らかにする。
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