2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative process design methodology for pharmaceutical manufacturing and tool implementation
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17H04964
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 弘和 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (70701340)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 医薬品製造 / モデル化 / プロセス設計 / 多目的意思決定 / バイオ医薬品 / 注射剤 / シングルユース / データ駆動型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
H29年度は主にバイオ医薬品注射剤の製造プロセス（薬液調製・ろ過滅菌・充填・検査）を対象に研究を進め、成果を得た。メインとして取り組んだのは「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法法の開発」である。シングルユース技術は、樹脂製の使い捨て装置技術であり、ステンレス製装置を洗浄滅菌して使う従来のマルチユース技術に替わるものとして位置づけられている。本研究では、充填工程を対象に、品目数や需要量が与えられたときに、選択すべき技術を出力するモデルを構築した。評価項目は経済性、製品品質、供給安定性、環境影響からなり、最終出力は重みづけ係数により得られる統合指標値とした。重みづけ係数の取り方が統合指標値に与える影響を調べるための感度解析手法も新たに開発した。プロセス合成の概念を採り入れ、複数の装置の組み合わせを自由自在に考えられるようなモデル作りにも取り組んだ。H32年度から本格的に取り組むツール実装に向け、初期検討も行った。
この研究から得た知見を活かして、他のテーマでも成果を得た。「データ駆動型プロセス改善手法の開発」では、充填装置の定置洗浄・滅菌を対象に、過去データから推定できる運転時の不確実性を取り込みながら、プロセス所要時間に影響の大きい操作を特定できるモデルを開発した。「過酸化水素除染プロセス設計に向けた統計モデルの開発」では、ある実生産スケールのアイソレータを用いた実験を実施し、過酸化水素供給量や湿度の設定値と、除染プロセスの所要時間および殺菌性能を結びつける統計モデルを構築した。ほかにも、低分子医薬品の錠剤製造に関する研究にも取り組んだ。「連続・バッチ製造技術の選択支援手法開発」として、原薬購入価格と需要量が与えられたときに、経済的に有利な技術を出力できるようにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題はおおむね順調に推移している。その理由として以下の点があげられる。
(1)当初の計画通りにバイオ医薬品、とりわけ代表者が実務経験を有する注射剤の製造に焦点を当て、オリジナリティの高いプロセスモデルが構築できつつあること。例えば、「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法法の開発」では、従来個別に捉えられてきた評価項目を同時に考慮し、トレードオフを分析できる新規手法を開発した。個別の評価についても新しい指標を開発した。例えば製品品質については、シングルユース装置からの溶出物濃度や、マルチユース装置における交差汚染リスクを計算するモデルを開発した。
(2)学会発表・論文発表等の成果が得られていること。H29年度は原著論文1報、査読付きプロシーディングス3報、総合解説4報、国際学会発表5件、国内学会発表22件、海外招待講演1件、国内招待講演10件の成果を得た。原著論文については現在投稿中のものが複数ある。
(3)ツール実装に向けた検討に着手できつつあること。研究計画ではH32年度より手法のツール実装に取り組む予定であるが、それに向けた準備が整いつつある。対象として考えているのは上記の「シングルユース・マルチユースの選択」に関する研究である。現段階で一通りのモデルを作成することができており、H31年度にはデモ版の作成に着手できる。製薬産業の専門家から意見を得る環境も整いつつある状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
4年間の全研究期間では以下の3つを遂行項目として設定した。項目A. 要件定義：設計手法がカバーすべき設計段階と、各段階の目的関数、制約条件を定める。項目B. 数理モデル構築：医薬品の固有性を含む単位操作・評価・意思決定の数理モデルを構築する。項目C.体系化とツール実装：新しい設計業務を定義し、設計用プロセスシミュレータを開発する。
今後の推進方策としては、項目AおよびBに取り組みつつ、項目Cへの展開を探る。メインとしては「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法法の開発」に取り組む予定である。具体的には以下の4点を計画している。(1)プロセス設計の概念・詳細設計段階を考慮し、各段階の目的関数、制約条件、設計変数を整理する。この際、製剤設計との情報フローを考慮する（課題A）。(2)概念設計から詳細設計まで、結果に求められる情報の「粒度」を考慮し、これまで構築してきたモデルの妥当性を検討する。合わせて、モデルに含まれてきた仮定の妥当性も検討する（課題B）。(3)多目的意思決定に必要な重みづけ係数について、製薬産業の専門家と協議を重ね、デフォルト値が設定できるか、可能であればその値はどのようにすべきかを検討する（課題B）。(4)ツール実装の準備としてデモ版を作成し、製薬産業の専門家からフィードバックを得る（課題C）。
これらの課題に取り組み、3年目以降に本格的に着手する課題Cのツール実装と設計手法の体系化に弾みをつける。バイオ医薬品注射剤以外の製品についても知見を得られるようにする。
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