ナノゲルと油状ナノ分散化技術を融合した革新的エマルションアジュバントの開発

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04968
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田原 義朗 九州大学, 工学研究院, 学術研究員 (30638383)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: アジュバント / エマルション / ナノゲル / ドラッグデリバリーシステム / 免疫

Outline of Annual Research Achievements

オプジーボなどの免疫チェックポイント阻害薬は癌の完治が可能な革命的な医薬品であり、現在、医薬品業界において最も注目されている。この免疫の分野に工学的アプローチによって開発された生体材料を応用した免疫ドラッグデリバリーシステムは、世界最高レベルの学術雑誌に、毎年のように報告される重要な研究領域である。これまでの研究ではマウスなどの動物実験によって最適化が行われてきたが、今後は開発初期の段階からヒトへの外挿を目指した研究が望まれており、ドラッグデリバリーの研究分野全体としてもヒトでの効果を積極的に検証するという新しい段階に入りつつある。本研究ではヒトでの安全性や効果が確認されている材料のみを使用することによって、新しい免疫活性化剤（アジュバント）を開発することを試みる。エマルションアジュバントは既存の実用化されたアジュバントであり、既にヒトでの安全性や効果が確認されている。本研究では既存のエマルションアジュバントに、solid-in-oil化技術を融合した新規エマルションアジュバントの開発を試みた。ここでsolid-in-oil化技術とは、タンパク質を油中にナノサイズで分散させることが可能な新しいエマルション化技術であり、本研究は既存のエマルションアジュバントをsolid-in-oil化技術によって機能向上させることが目的である。今年度はsolid-in-oil化技術を融合した新規エマルションアジュバントが調製可能であることが明らかとなった。またマウス実験による評価系の確立も行い、新規エマルションアジュバントは免疫反応を誘導することも確認された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規エマルションアジュバントは、ヒトに投与可能な材料のみによって構成することを目的として研究を行なった。最初に今までで最も封入性の高い界面活性剤を使用した。その結果、はsolid-in-oil化技術を融合した新規エマルションアジュバントに抗原を封入することが可能であることが明らかとなった。しかしながらマウスでの皮下投与を行うと高い皮膚毒性を示すことが明らかとなった。そこで新しい界面活性剤を使用することを試みた。その結果、新しい界面活性剤では封入率は低下するものの、新規エマルションアジュバントを調製することが可能であり、皮膚毒性も劇的に低減することが確認された。これと並行して細胞実験による免疫の活性化評価系の確立も行った。その結果、新規エマルションアジュバントは免疫が活性化した細胞に抗原をデリバリーできる特徴をもつことが明らかとなった。さらにマウスによる免疫の活性化評価系の確立も行った。その結果、新規エマルションアジュバントはT細胞の免疫反応を誘導することも確認された。この成果は九州大学を出願人として特許申請することが決定しており、現在、そのためのデータの収集を行なっているが、概ね順調に進展しており、平成３０年度内の出願は可能であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後は新規エマルションアジュバントの物性の評価と、免疫効果をより向上させるための工夫を行う。具体的には新規エマルションアジュバントの抗原の徐放や安定性について検討する。現在までに調製直後の粒子における封入性は確認されているが、経時的な封入率の測定や、外部環境が与える影響などについて確定させる。さらに粒子のサイズや形状についても検討する。このとき免疫反応の向上のために最適な粒子サイズを検討し、分解性や安定性とともにこの分野における製剤設計についての指針を立てることも目指す。現在までの研究ではsolid-in-oilの状態における物性の評価も不十分であり、実際に得られているのは多くの不純物を含んだ状態であることが予想され、理想的な粒子に近づけるための工夫とそれに伴うプロセスの複雑化とのバランスによって完成形を作ることが目標である。さらに免疫効果の向上のために、マウスだけでなくヒトでも効果が見られたTLRアジュバントとの併用を試みる。この際のTLRアジュバントの封入性や徐放性についても検討する。既存の報告でもTLRアジュバントを別々のキャリアながら、同時に投与している系は存在することから、これらとの比較も行う。また研究が順調に進む場合、オプジーボとの併用療法についても検討する予定である。

Remarks

本研究成果をもとに九州大学より特許出願を行う予定であり、初年度は学会発表を含めて、一切の外部発表は行わなかった。平成３０年度中の特許出願を目指しており、学会発表などは出願後に行う予定である。