血小板・巨核球造血を制御する骨髄微小環境の解明に向けた実験基盤構築

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H05073
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 田村 彰吾 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 講師 (60722626)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 巨核球 / 微小環境

Outline of Annual Research Achievements

H31年度はこれまでの研究方針を継続して申請者らが同定した骨髄巨核球造血微小環境を構成するPDPN陽性細網細胞（BM FRC-like cellとして報告）の細胞学的特性解析を行った。骨格系幹細胞 (SSC) は2015年にマウス (Chan et al. 2015 Cell)、2018年にヒト (Chan et al. 2018. Cell)で同定された、骨格系 (骨・軟骨) および間質系 (脂肪・間質) 分化に特化した体性幹細胞である。SSCのPDPN発現はヒトSSCで陽性が明らかだが、マウスSSCについては不明だった。申請者はマウスSSC系譜の一部にPDPN陽性細胞が存在することを発見し、さらに培養でPDPN陽性SSC系譜細胞を増殖・維持できることを明らかにした。さらに、申請者はマウスSSC由来前駆細胞が血管内皮細胞との共培養でPDPN発現を維持したまま血管周皮細胞としてふるまうことを発見した。これらの知見は、PDPN陽性細網細胞の起源体性幹細胞がSSCであることを強く示唆するものであった。
また、primary SSC-lineageおよびin vitroでexpandしたSSC由来前駆細胞の間葉系マーカーを検討し、SSC系譜内およびSSC由来PDPN陽性細胞について間質細胞特異的Cre発現の分子の絞り込みができた。また、これまでに報告されている骨髄間質細胞の代表的分子マーカーとの比較検討を行い、PDPN陽性細網細胞の細胞学的特性を明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PDPN陽性細網細胞の起源体性幹細胞の候補細胞を見出すことができ、さらにCre-loxPシステム標識に用いる候補分子の絞り込みができた。当初計画の目的に沿って研究が進められていることから、概ね順調に進展していると評価する。

Strategy for Future Research Activity

PDPN陽性細網細胞の細胞学的特性についてより詳細な検討を進めるとともに、造血幹細胞の維持や巨核球系細胞の造血制御機能に関する解析を開始する。さらに、in vivoにおけるPDPN陽性細網細胞の局在の変遷についての解析にも着手し、in vivo, in vitroの双方向から多角的にPDPN陽性細網細胞が形成する骨髄微小環境の解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Higher FVIII:C measured by chromogenic substrate assay than by one-stage assay is associated with silent hemophilic arthropathy (2020)
  • Author(s): Ogawa Mika、Suzuki Nobuaki、Takahashi Nobunori、Tamura Shogo、Suzuki Atsuo、Suzuki Sachiko、Hattori Yuua、Kakihara Misaki、Kanematsu Takeshi、Kojima Toshihisa、Katsumi Akira、Hayakawa Fumihiko、Kojima Tetsuhito、Ishiguro Naoki、Kiyoi Hitoshi、Matsushita Tadashi
  • Journal Title: Thrombosis Research Volume: 188 Pages: 103～105
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2020.01.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apparent synonymous mutation F9 c.87A>G causes secretion failure by in-frame mutation with aberrant splicing (2019)
  • Author(s): Odaira Koya、Tamura Shogo、Suzuki Nobuaki、Kakihara Misaki、Hattori Yuna、Tokoro Mahiru、Suzuki Sachiko、Takagi Akira、Katsumi Akira、Hayakawa Fumihiko、Okamoto Shuichi、Suzuki Atsuo、Kanematsu Takeshi、Matsushita Tadashi、Kojima Tetsuhito
  • Journal Title: Thrombosis Research Volume: 179 Pages: 95～103
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis of SERPINC1 mutations in Japanese patients with antithrombin deficiency (2019)
  • Author(s): Tamura Shogo、Hashimoto Erika、Suzuki Nobuaki、Kakihara Misaki、Odaira Koya、Hattori Yuna、Tokoro Mahiru、Suzuki Sachiko、Takagi Akira、Katsumi Akira、Hayakawa Fumihiko、Suzuki Atsuo、Okamoto Shuichi、Kanematsu Takeshi、Matsushita Tadashi、Kojima Tetsuhito
  • Journal Title: Thrombosis Research Volume: 178 Pages: 159～170
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Perioperative Combination of High-Dose FVIII Therapy Followed by Emicizumab in a Patient with Hemophilia A with Inhibitors (2019)
  • Author(s): Okamoto Shuichi、Suzuki Nobuaki、Suzuki Atsuo、Suzuki Sachiko、Tamura Shogo、Suzuki Mochihito、Takahashi Nobunori、Kojima Toshihisa、Kanematsu Takeshi、Kojima Tetsuhito、Kiyoi Hitoshi、Ishiguro Naoki、Matsushita Tadashi
  • Journal Title: TH Open Volume: 03 Pages: e364～e366
  • DOI: 10.1055/s-0039-3401001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Soluble CLEC-2 Is Generated Independently of ADAM10 and Is Increased in Plasma in Acute Coronary Syndrome: Comparison with Soluble GPVI (2019)
  • Author(s): Inoue O, Osada M, Nakamura J, Kazama F, Shirai T, Tsukiji N, Sasaki T, Yokomichi H, Dohi T, Kaneko M, Kurano M, Oosawa M, Tamura S, Satoh K, Takano K, Miyauchi K, Daida H, Yatomi Y, Ozaki Y, Suzuki-Inoue K
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 110 Pages: 285-294
  • DOI: https://doi.org/10.1007/s12185-019-02680-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CLEC-2/PDPN axisを介した細動脈近傍における骨髄巨核球造血微小環境 (2019)
  • Author(s): 田村 彰吾、井上 克枝、尾崎 由基男、早川 文彦、小嶋 哲人
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 60 Pages: 834～842
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.834
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 先天性凝固異常症の遺伝子解析 「解析のStrategyとPitfall」 (2019)
  • Author(s): 田村彰吾、高木明、早川文彦、小嶋哲人
  • Organizer: 第20回日本検査血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] プロトロンビン R593L マウスの作製と解析 (2019)
  • Author(s): 鈴木 伸明，鈴木 敦夫，鈴木 幸子，田村 彰吾，高木 明， 小嶋 哲人，松下 正
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 血小板・巨核球上の C 型レクチン様受容体(CLEC-2)が，赤血球造血に及ぼす役割 (2019)
  • Author(s): 大竹 志門，白井 俊光，築地 長治，佐々木知幸，田村 彰吾， 尾崎由基男，井上 克枝
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] int1h-1 を介した組換えではあるが Inv1 ではなく F8 イントロン 1 での複雑な大規模欠 失挿入変異による重症血友病 A (2019)
  • Author(s): 所 真昼，田村 彰吾，鈴木 伸明，垣原美紗樹，服部 有那， 大平 晃也，鈴木 幸子，高木 明，早川 文彦，岡本 修一，兼松 毅， 松下 正，小嶋 哲人
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] F9 サイレント変異 c.87A＞G (p.Thr29 =)に起因するスプライシング異常の分子病態解析 (2019)
  • Author(s): 大平 晃也，田村 彰吾，所 真昼，垣原美紗樹，服部 有那， 鈴木 幸子，高木 明，早川 文彦，岡本 修一，兼松 毅，鈴木 伸明， 松下 正，小嶋 哲人
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 新規伸長型変異を認めた先天性血液凝固第 XI 因子欠乏症の 1 例 (2019)
  • Author(s): 早川 友梨，田村 彰吾，鈴木 伸明，大平 晃也，垣原美紗樹， 服部 有那，所 真昼，河島 史華，鈴木 幸子，早川 文彦，高木 明， 岡本 修一，兼松 毅，松下 正，小嶋 哲人
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 産科関連静脈血栓症における血栓性素因検索 -名古屋大学医学部附属病院における症例 第 2 報- (2019)
  • Author(s): 鈴木 幸子，垣原美紗樹，服部 有那，大平 晃也，所 真昼， 河島 史華，早川 友梨，岡本 修一，兼松 毅，中野 知子，今井 健史， 牛田 貴文，森山 佳則，小谷 友美 ，鈴木 伸明，田村 彰吾，早川 文彦， 小嶋 哲人，松下 正
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 特発性血小板減少性紫斑病の病勢に対し，サイトメガロウイルス再活性化の関与が疑わ れた 2 例 (2019)
  • Author(s): 兼松 毅，鈴木 伸明，岡本 修一，鈴木 敦夫，川上 萌， 三田 直美，田村 彰吾，小嶋 哲人，清井 仁，松下 正
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] A Complex F8 Rearrangement Associated with Template Switching and int1h-related Homologous Recombination in a Patient with Severe Hemophilia A (2019)
  • Author(s): M. Tokoro, S. Tamura, N. Suzuki, M. Kakihara, Y. Hattori, K. Odaira, S. Suzuki, A. Takagi, F. Hayakawa, S. Okamoto, T. Kanematsu, T. Matsushita, T. Kojima
  • Organizer: ISTH2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] F9 c.87A>G is a Double-faced Deleterious Mutation which Causes a Synonymous and Inframed-mutant FIX due to an Aberrant mRNA Splicing (2019)
  • Author(s): K. Odaira, S. Tamura, N. Suzuki, M. Kakihara, Y. Hattori, M. Tokoro, S. Suzuki, A. Takagi, A. Katsumi, F. Hayakawa, S. Okamoto, A. Suzuki, T. Kanematsu, T. Matsushita, T. Kojima
  • Organizer: ISTH2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An Inv22-like F8 Inverted Disruption in Severe Hemophilia a Brothers Possibly Occurring from Template Switching between Sister Chromatids (2019)
  • Author(s): M. Kakihara, S. Tamura, M. Tokoro, K. Odaira, Y. Hattori, S. Suzuki, F. Hayakawa, M. Ogawa, T. Kanematsu, N. Suzuki, T. Matsushita, T. Kojima
  • Organizer: ISTH2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic Abnormalities of Japanese Patient with Symptomatic- and Asymptomatic-dysfibrinogenemia (2019)
  • Author(s): Y. Hattori, S. Tamura, N. Suzuki, M. Kakihara, S. Suzuki, K. Odaira, M. Tokoro, F. Hayakawa, S. Okamoto, T. Kanematsu, T. Matsushita, T. Kojima
  • Organizer: ISTH2019
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 総合保健学専攻 Blood & Gene 造血・凝固チーム
  • URL: https://bloodgene-coag-hematopoiesis.jimdofree.com/