2019 Fiscal Year Annual Research Report
タウ病理の脳内進展過程を標的とした認知症に対する新規診断・治療法の開発
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17H05080
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
武田 朱公 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | タウ / 認知症 / アルツハイマー病 / 免疫療法 / バイオマーカー / 伝播 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画では、アルツハイマー病が進行するメカニズムの解明を「タウ病理の神経細胞間伝播」という現象に着目して進めている。申請者は既にアルツハイマー病の進行に関与する特殊なタウ蛋白を同定しており、この知見をもとに全研究期間内で以下の①-⑤の実験計画が進行中である。①タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明、②タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定、③免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定、④タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索、⑤糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価。令和元年度は、それぞれの項目に関して以下の研究内容を実行した。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：病的タウの神経細胞間伝播の詳細なメカニズムを明らかにすることを目的として、そのプラットフォームとなるハイコンテントイメージングを利用したハイスループットのタウ伝播アッセイ系を構築した。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を継続した。
[③] 免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定：伝播タウの除去・中和に最適なエピトープのスクリーニングを行い、一つの候補に縛り込んだ。これに対する抗体を精製し、マウスモデルにおける長期薬効評価を開始した。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：ヒト患者検体を利用して、髄液中タウの生化学的プロファイルの解析と臨床情報との相関解析を行った。
[⑤] 糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価：糖尿病合併アルツハイマー病マウスモデルを確立し、その表現型解析を進めた。糖尿病によって変化するタウの生化学的変化と、それを介在する分子の網羅的解析を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
上記概要に記したように、本研究課題は①-⑤の研究項目から構成されている。令和元年度は計画書に沿ってこれらの項目を実行した。項目③④⑤において、当初の予定よりも早くプロジェクトが進行している。
[①]タウの神経細胞間伝播の分子メカニズムの解明：タウ凝集体のカウントにハイコンテントイメージングを導入することで飛躍的にハイスループット化することが出来た。
[②]タウの神経細胞間伝播を修飾する因子の探索・同定：①で構築したアッセイ系を使用し、研究施設で利用可能なコンパウンドライブラリーを利用してタウの神経細胞間伝播を修飾する新規因子の探索を継続した。
[③] 免疫療法への応用へ向けた病的伝播タウの標的エピトープの同定：タウ伝播を標的とした免疫療法に最も有効と考えられるエピトープをスクリーニングし、1ヶ所に絞り込んだ。これに対する抗体を作製し、動物モデルを用いた長期実験を開始しほぼ解析を終えた。
[④]タウ病理の進行過程を反映する病態バイオマーカーの探索：150症例を超えるヒト患者由来の検体を用いて髄液タウの生化学的プロファイルの解析を終えた。
[⑤] 糖尿病がタウ伝播に与える影響の評価：糖尿病合併アルツハイマー病マウスモデルの表現型解析を終了した。脳組織を用いたプロテオーム解析を実施し、糖尿病で変化するタウの生化学的変化やそれに関わる分子の同定を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は申請時の研究計画よりも早期に進行し、期待していた以上の成果が得られつつある。今後はこれまでの知見をもとに更に応用研究を進め、知財化や論文化も積極的に進める。
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[Journal Article] Novel Method for Rapid Assessment of Cognitive Impairment Using High-Performance Eye-Tracking Technology.2019
Author(s)
Akane Oyama, Shuko Takeda, Yuki Ito, Tsuneo Nakajima, Yoichi Takami, Yasushi Takeya, Koichi Yamamoto, Ken Sugimoto, Hideo Shimizu, Munehisa Shimamura, Taiichi Katayama, Hiromi Rakugi & Ryuichi Morishita.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 9
Pages: 12932
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Frequency-dependent exacerbation of Alzheimer's disease neuropathophysiology2019
Author(s)
Ksenia V. Kastanenka, Maria Calvo-Rodriguez, Steven S. Hou, Heng Zhou, Shuko Takeda, Michal Arbel-Ornath, Amanda Lariviere, Yee Fun Lee, Alex Kim, Jonathan M. Hawkes, Robert Logan, Danielle Feng, Xiqun Chen, Stephen N. Gomperts & Brian J. Bacskai
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 8964
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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