2018 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive whole genome sequence analysis using a long read sequencer for delineating molecular mechanism of neurological diseases
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17H05085
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石浦 浩之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40632849)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ロングリードシーケンサー / リピート伸長病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内封入体病（neuronal intranuclear inclusion disease, NIID）は、成人発症で白質脳症と末梢神経障害を主徴とする神経変性疾患で、その原因は明らかではなかった。NIIDに関する遺伝子解析研究を行い、NBPF19の5' UTR（非翻訳領域）に存在するCGGリピート長の伸長がその原因であることを見いだした。当科で収集した28家系中26家系で本リピート伸長変異を同定するとともに、マレーシアの2家系においても本リピート伸長変異が存在することを示した。家系内で複数の発症者の解析ができた3家系では、共分離を確認した。コントロール1000名においては、43リピートが最長であったが、発症者では90-180リピートを示した。
核内封入体病と類似した白質脳症を有する、眼咽頭型ミオパチー家系（oculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy, OPML）についても、同様のCGGリピートが関与しているのではないかと検討した結果、LOC642361/NUTM2B-AS1でCGGリピート伸長が存在することが明らかとなった。家系内4名の発症者で共有されていることが確認された。
最後に、白質脳症のない、通常の眼咽頭遠位型ミオパチー（oculopharyngodistal myopathy, OPDM)症例について同様のCGGリピート伸長を探索したところ、筋病理学的にOPDMと診断された症例の38%でLRP12の5' UTRに存在するCGGリピートの伸長が認められた。
本研究により、NIID、OPML、OPDMは新規のCGGリピート伸長病であり、同じCGGリピート伸長病によって生じる脆弱X関連振戦失調症候群（fragile X tremor/ataxia syndrome, FXTAS）とともに、それぞれ臨床的に一部オーバーラップを有している疾患群であることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
核内封入体病、眼咽頭遠位型ミオパチー、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー家系において、それぞれNBPF19、LRP12、LOC642361/NUTM2B-AS1の非コード領域に存在するCGGリピートがその原因であることを示し、論文にアクセプト間近となったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
未だ解読できていない疾患・症例のリピート伸長の全長解読を目指すと共に、臨床像と関係について検討する。
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[Presentation] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in three genes cause benign adult familial myoclonic epilepsy2018
Author(s)
Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Ichikawa Y, Takahashi Y, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
Organizer
American Society of Human Genetics 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy2018
Author(s)
Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
Organizer
5th RNA metabolism in Neurological Disease Conference
Int'l Joint Research
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