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2019 Fiscal Year Annual Research Report

リソソーム蓄積病とオートファジー病の病態の包括的理解と治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 17H05088
Research InstitutionKawasaki Medical School

Principal Investigator

大友 孝信  川崎医科大学, 医学部, 教授 (20742589)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsリソソーム蓄積症 / オートファジー
Outline of Annual Research Achievements

リソソームは細胞小器官(オルガネラ)のひとつで、リソソーム酵素により様々な基質を分解している。リソソームはオートファジーにより細胞内から運ばれる物質やエンドサイトーシスで細胞外から運ばれる物質の分解に寄与している。リソソーム病はリソソーム酵素欠損により引き起こされる遺伝性の疾患であり、その病態メカニズムはリソソーム酵素による分解能の障害のみならずオートファジーやエンドサイトーシスといったリソソームを中心とした細胞内小胞輸送・分解系の障害として包括的に理解することが必要である。本研究では、リソソーム酵素のみならずリソソーム機能に関連する遺伝子群の網羅的なノックアウトによりリソソームと細胞内小胞輸送の障害の共通点をあぶり出すことを目的としている。
本年度までにセルラインでの遺伝子ノックアウト系列はほぼ完成し、約30種類のノックアウト細胞系列に関して解析を行った。既に着手していたオートファジー機能の解析においては、一部のライソゾーム酵素欠損細胞においてのみ明らかな障害が認められ、これは既報とは異なる結果であった。また、電子顕微鏡において形態を観察したところ、ノックアウト細胞系列でのリソソームの形態異常は患者細胞においてこれまで報告されてきたリソソーム蓄積像と共通する姿をしており、さらにノックアウト細胞系列でのオートファジーの障害と形態学的な異常には相関が見られた。オートファジーの障害が脂質の蓄積と関連することが前年度までに示唆されていたため、ノックアウト細胞系列の脂質を薄層クロマトグラフィーで検討したところ、一部の細胞で変化が見られた。これを定量的かつ体系的に評価するため、質量分析機を用い、リソソーム病に特化した脂質蓄積の解析系を確立した。これらの成果から、リソソーム病の病態の一部が明らかになり、さらにリソソーム機能の解析に有用なツールの樹立が出来たと考えられる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Starvation-induced autophagy via calcium-dependent TFEB dephosphorylation is suppressed by Shigyakusan2020

    • Author(s)
      Ikari Sumiko、Lu Shiou-Ling、Hao Feike、Imai Kenta、Araki Yasuhiro、Yamamoto Yo-hei、Tsai Chao-Yuan、Nishiyama Yumi、Shitan Nobukazu、Yoshimori Tamotsu、Otomo Takanobu、Noda Takeshi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: e0230156

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0230156

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mucopolysaccharidosis-Plus Syndrome2020

    • Author(s)
      Vasilev Filipp、Sukhomyasova Aitalina、Otomo Takanobu
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Pages: 421~421

    • DOI

      doi: 10.3390/ijms21020421

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex2019

    • Author(s)
      Kato Kohji、Oka Yasuyoshi、Muramatsu Hideki、Vasilev Filipp F、Otomo Takanobu、Oishi Hisashi、Kawano Yoshihiko、Kidokoro Hiroyuki、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takahashi Yoshiyuki、Saitoh Shinji
    • Journal Title

      Journal of Medical Genetics

      Volume: 57 Pages: 245~253

    • DOI

      doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106213

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Understanding pathomechanisms of lysosomal storage disorders with cellular models using genome-editing technology2019

    • Author(s)
      Takanobu Otomo,Yukiko Kawakami, Filipp F. Vasilev, Junko Matsuda
    • Organizer
      米国先天代謝異常学会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] INVESTIGATION OF THE PROTEIN STABILITY OF VPS33A, A RESPONSIBLE MOLECULE FOR MPSPS2019

    • Author(s)
      Vasilev F., Kawakami Y., Otomo T.
    • Organizer
      日本ライソゾーム病研究会
  • [Presentation] ライソゾーム関連遺伝子ノックアウト細胞における形態学的考察2019

    • Author(s)
      川上 由貴子、Filipp Vasilev、大友 孝信
    • Organizer
      日本ライソゾーム病研究会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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