双極性障害のゲノムコピー数変異解析に基づく分子病態解明

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H05090
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 久島 周 名古屋大学, 高等研究院(医), 特任助教 (00732645)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 双極性障害 / ゲノムコピー数変異

Outline of Annual Research Achievements

前年度に引き続き、DSM-5 の診断基準を満たす双極性障害患者及び健常者から研究同意を得たうえで、ゲノムサンプリングを進めた。そのうえで、高解像度アレイCGHを用いて双極性障害患者約1300名を対象とした全ゲノムCNV解析を完了した。CNVデータを解析した結果、臨床的意義をもつ、すなわち、発症への関与が示唆される頻度の稀（<1%）なCNVを双極性障害患者全体の約6%で同定し、健常者と比べて統計学的に有意に頻度が高かった。個々の発症関連CNVの中では、プロトカドヘリン15をコードするPCDH15遺伝子の欠失が双極性障害患者5名で同定され、後述する機能解析の候補遺伝子として選択した。
CNVデータに基づいて病態パスウェイを同定するために、今年度は予備的に遺伝子セット解析を実施した。具体的には、gene ontologyの遺伝子セットを用いて（健常者CNVと比較して）患者CNVが有意に集積する遺伝子セットをロジスティック回帰分析で検討した。その結果、16個の遺伝子セットが有意（P＜0.01）となった。このセットの中には、脂質代謝や免疫反応に関連したものが含まれていたことから、これらが双極性障害の病態パスウェイに関与することが示唆された。
前年度に引き続き、研究協力者からの協力を得て、モデルマウス（Pcdh15ヘテロ欠失マウス）とPCDH15欠失患者由来iPS細胞に関して樹立と解析を進めた。Pcdh15ヘテロ欠失マウスでは自発運動量の増加といった双極性障害の症状に類似した表現型を見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

双極性障害患者を対象とした全ゲノムCNV解析は予定通りサンプル数を拡大できており、その結果として発症との関連が示唆されるCNVや病態との関連が示唆されるパスウェイを同定するに至った。さらに有望な候補ゲノム変異であるPCDH15欠失に関しては、研究協力者からの協力をえて、モデルマウスの樹立・解析を行い、双極性障害に関連した表現型を見出している。従って、こちらも予定通り順調に進捗している。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度に引き続き、双極性障害のCNV解析に関してサンプルの拡大を図り、発症への関与が示唆されるCNVの同定を進める。サンプル数を拡大したうえで、gene ontologyの遺伝子セットに基づいた遺伝子セット解析を行い、新規の病態パスウェイを探索する。また発症関連CNVをもつ患者の臨床情報を収集し、表現型の特徴を明らかにする。樹立したモデル細胞・モデル動物の解析を継続して、双極性障害の分子病態を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Possible involvement of a cell adhesion molecule, Migfilin, in brain development and pathogenesis of autism spectrum disorders. (2018)
  • Author(s): Ishizuka K, Tabata H, Ito H, Kushima I, Noda M, Yoshimi A, Usami M, Watanabe K, Morikawa M, Uno Y, Okada T, Mori D, Aleksic B, Ozaki N, Nagata KI.
  • Journal Title: J Neurosci Res. Volume: 96 Pages: 789-802
  • DOI: 10.1002/jnr.24194.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copy Number Variant in the Region of Adenosine Kinase (ADK) and Its Possible Contribution to Schizophrenia Susceptibility. (2018)
  • Author(s): Kimura H, Kushima I, Yohimi A, Aleksic B, Ozaki N.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol. Volume: 21 Pages: 405-409
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx103.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rare loss of function mutations in N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility. (2018)
  • Author(s): Yu Y, Lin Y, Takasaki Y, Wang C, Kimura H, Xing J, Ishizuka K, Toyama M, Kushima I, Mori D, Arioka Y, Uno Y, Shiino T, Nakamura Y, Okada T, Morikawa M, Ikeda M, Iwata N, Okahisa Y, Takaki M, Sakamoto S, Someya T, Egawa J, Usami M, Kodaira M, Yoshimi A, Oya-Ito T, Aleksic B, Ohno K, Ozaki N.
  • Journal Title: Transl Psychiatry. Volume: 8 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysregulation of schizophrenia-related aquaporin 3 through disruption of paranode influences neuronal viability. (2018)
  • Author(s): Kunisawa K, Shimizu T, Kushima I, Aleksic B, Mori D, Osanai Y, Kobayashi K, Taylor AM, Bhat MA, Hayashi A, Baba H, Ozaki N, Ikenaka K.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 147 Pages: 395-408.
  • DOI: 10.1111/jnc.14553.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. (2018)
  • Author(s): Kushima I, Arioka Y, Mori D, Ozaki N. et al.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 24 Pages: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022.
  • Peer Reviewed / Open Access