2018 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病の診断・治療に資する新規SPECTプローブの創製
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17H05092
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
渡邊 裕之 京都大学, 薬学研究科, 講師 (40710786)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / SPECT / オリゴマー / タウ / 神経細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)は先進諸国を中心に多くの罹患者がいるが，その診断・治療法は未だ確立されていない．近年では，1)βアミロイド(Aβ)オリゴマーの生成，2)タウ凝集体の蓄積，3)神経細胞死という過程を経てADを発症するという概念が提唱されており，この概念を基盤とした病態解明および治療薬開発に関する研究が進められていることから，これらに対応したADの診断法の確立が求められている．本研究では，1)Aβオリゴマー，2)タウ凝集体，3)神経細胞死の指標となりうるシナプス小胞タンパク2Aを標的とした核医学分子イメージングプローブを開発することを目的としており，今後の患者数の増加を考慮し，多数の画像診断によるAD検査を可能にするため，PETに比べて汎用性に優れたSPECT用プローブの開発研究を行う．平成30年度は2)に関して重点的に検討した．
2)SPECT用タウ凝集体イメージングプローブの開発
タウ選択的SPECTプローブとして開発してきたBIP-NMe2と窒素原子の導入数が異なる数種の化合物を合成し，BIP-NMe2との比較検討を行なった。その結果、窒素原子が1つ増加したN3-aおよびN3-cはAD患者脳切片を用いたin vitroオートラジオグラフィーにおいてタウに対する選択的結合性を示した．なかでもN3-cはBIP-NMe2と同等のタウ結合性およびAβとの選択性を有していた．さらに正常マウスを用いた体内放射能分布実験において，投与後2分においてBIP-NMe2に比べて高い脳移行性を示し，その後速やかに脳から消失した．以上の結果より，SPECT用タウイメージングプローブとして有用な新たな化合物を見いだすことに成功した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オリゴマーおよび神経細胞死についてのプローブ開発に遅れは見られるが，タウ凝集体に関しては，既存の骨格に比べて優れた性能をもつ骨格を見いだすことに成功したため，全体としてはおおむね順調に進展しているとの評価をした．
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| Strategy for Future Research Activity |
1)Aβオリゴマーを標的としたSPECTプローブの開発
既存の化合物群を用いたスクリーニング研究，および新たな化合物の開発を並行して進める．
2)SPECT用タウ凝集体イメージングプローブの開発
平成30年度に見出した母核に関して置換基の最適化を行う．
3)神経細胞死の指標となりうるシナプス小胞タンパク2A(SV2A)を標的としたSPECTプローブの開発
SV2Aへの結合性を有する化合物を基本骨格とし，ヨウ素の導入を考慮した新規化合物の開発を進める．
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