2019 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病の診断・治療に資する新規SPECTプローブの創製
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17H05092
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
渡邊 裕之 京都大学, 薬学研究科, 講師 (40710786)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / SPECT / タウ / オリゴマー / 神経細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)は先進諸国を中心に多くの罹患者がいるが，その診断・治療法は未だ確立されていない．近年では，1)βアミロイド(Aβ)オリゴマーの生成，2)タウ凝集体の蓄積，3)神経細胞死という過程を経てADを発症するという概念が提唱されており，この概念を基盤とした病態解明および治療薬開発に関する研究が進められていることから，これらに対応したADの診断法の確立が求められている．本研究では，1)Aβオリゴマー，2)タウ凝集体，3)神経細胞死の指標となりうるシナプス小胞タンパク2Aを標的とした核医学分子イメージングプローブを開発することを目的としており，今後の患者数の増加を考慮し，多数の画像診断によるAD検査を可能にするため，PETに比べて汎用性に優れたSPECT用プローブの開発研究を行う．
1)Aβオリゴマーを標的としたSPECTプローブの開発
評価系に関して再構築を行った．その結果、Dot blot法およびwestern blot法によりAβオリゴマーが作製できていること、および，AD患者切片においてAβオリゴマーのみが存在する部位を確認した．
2)SPECT用タウ凝集体イメージングプローブの開発
前年度，pyridoimidazopyridineおよびbenzimidazopyrimidineにジメチルアミノ基を導入した化合物がタウに対して選択的に結合することを見出し，これら２つの骨格がSPECT用タウイメージングプローブとして有用な新規母核であることを明らかにした。そこで今年度は，置換基の変換に関する検討を行った．それぞれの母核に対して4種の異なる置換基を導入した化合物を合成し評価した．その結果，置換基を変換することによってタウへの結合性が大きく変化することを見出した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
SPECT用タウ凝集体イメージングプローブの開発に関しては新規骨格を見出すなど順調に進んでいる一方で，Aβオリゴマーおよび神経細胞死を標的としたSPECTプローブの開発に関しては、有望な母核を見出すには至っていないため．
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| Strategy for Future Research Activity |
1)Aβオリゴマーを標的としたSPECTプローブの開発
令和元年度に確立した評価系を用いて新たな化合物の開発を進める．
2)SPECT用タウ凝集体イメージングプローブの開発
令和元年度に開発した化合物の体内動態評価，およびさらなる構造最適化を進める。
3)神経細胞死の指標となりうるシナプス小胞タンパク2Aを標的としたSPECTプローブの開発
SV2Aへの結合性を有する化合物を基本骨格とし、ヨウ素の導入を考慮した新規化合物の開発を進める
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