2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new colorectal cancer treatments through targeting the gut microbiota that influence antitumor immunity and the efficacy of cancer chemotherapies.
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17H05094
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
美馬 浩介 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (00546559)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / 肝転移 / 腸内細菌 / 免疫細胞 / CD8 / 腫瘍免疫 / Fusobacterium nucleatum |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では大腸癌の肝転移形成や大腸癌の薬剤感受性に関わる新たな細菌の同定とそのメカニズムを解明し、腸内細菌を標的とした大腸癌の新しい治療法や薬剤感受性および副作用を予測するバイオマーカーの開発につなげるための研究を行う。
熊本大学消化器外科で切除された約600 例の大腸癌原発巣切除例と約200 例の転移巣切除例の患者背景、腫瘍因子、手術因子、化学療法、生活背景、予後に関する情報を含めたデータベースの構築が終了した。大腸癌肝転移巣200例の切除標本からDNAを抽出し、大腸癌と関連することが示唆されているFusobacterium nucleatumなど腸内細菌の存在量をquantitative polymerase chain reaction法を用いて測定した。さらに肝転移組織中のCD8 陽性T細胞数を免疫組織化学染色とデジタルイメージング解析装置により測定した。
大腸癌肝転移巣に浸潤するCD8陽性T細胞が多い症例は肝転移巣切除後の無再発生存率が有意に良好であった (P = 0.036)。大腸癌肝転移巣にFusobacterium nucleatumが検出された症例は腫瘍内に浸潤するCD8陽性T細胞が有意に少なかった (P = 0.020)。以上の結果からFusobacterium nucleatumなどの腸内細菌が大腸癌肝転移巣における抗腫瘍免疫応答の抑制に関与している可能性がある。
細菌が大腸癌の肝転移形成能や肝転移巣における抗腫瘍免疫応答に与えるメカニズムを調べるため、大腸癌肝転移モデルマウスを作成した。今後、マウスにFusobacterium nucleatumなどの腸内細菌を投与し、肝転移個数、発生した肝転移組織内のT細胞、NK細胞、マクロファージなどの免疫細胞数、抗癌剤の抗腫瘍効果を比較検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
大腸癌肝転移巣200例の切除標本を用いた解析から大腸癌肝転移巣における抗腫瘍免疫応答の抑制に関与している細菌の１つとしてFusobacterium nucleatumを見出した。さらに細菌が大腸癌の肝転移形成能や肝転移巣における抗腫瘍免疫応答に与えるメカニズムを調べるため、マウス由来大腸癌細胞株（CT-26）を、4-6週齢の雌のBALB/c マウスの脾臓への注射により移植する大腸癌肝転移モデルマウスの確立を終了した。
今後、確立した大腸癌肝転移マウスモデルにFusobacterium nucleatumなどの腸内細菌を投与し、肝転移個数、発生した肝転移組織内のT細胞、NK細胞、マクロファージなどの免疫細胞数、抗癌剤の抗腫瘍効果を比較検討する予定としており、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は大腸癌肝転移モデルを用いて大腸癌肝転移巣において抗腫瘍免疫応答を抑制するメカニズムを解析する。さらに16S ribosomal RNA遺伝子のシークエンスにより大腸癌肝転移組織中の細菌を包括的に解析し、抗腫瘍免疫応答や化学療法の感受性、副作用に影響を及ぼす新たな細菌の同定を試みる予定である。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Prognostic association of PTGS2 (COX-2) over-expression according to BRAF mutation status in colorectal cancer: Results from two prospective cohorts and CALGB 89803 (Alliance) trial2019
Author(s)
Kosumi K, Hamada T, Zhang S, Liu L, da Silva A, Koh H, Twombly TS, Mima K, Morikawa T, Song M, Nowak JA, Nishihara R, Saltz LB, Niedzwiecki D, Ou FS, Zemla T, Mayer RJ, Baba H, Ng K, Giannakis M, Zhang X, Wu K, Giovannucci EL, Chan AT, Fuchs CS, Meyerhardt JA, Ogino S
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 111
Pages: 82～93
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fusobacterium nucleatum in Colorectal Cancer Relates to Immune Response Differentially by Tumor Microsatellite Instability Status2018
Author(s)
Hamada T, Zhang X, Mima K, Bullman S, Sukawa Y, Nowak JA, Kosumi K, Masugi Y, Twombly TS, Cao Y, Song M, Liu L, da Silva A, Shi Y, Gu M, Li W, Koh H, Nosho K, Inamura K, Keum N, Wu K, Meyerhardt JA, Kostic AD, Huttenhower C, Garrett WS, Meyerson M, Giovannucci EL, Chan AT, Fuchs CS, Nishihara R, Giannakis M, Ogino S
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Journal Title
Cancer Immunology Research
Volume: 6
Pages: 1327～1336
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vitamin D status after colorectal cancer diagnosis and patient survival according to immune response to tumour2018
Author(s)
Hamada T, Liu L, Nowak JA, Mima K, Cao Y, Ng K, Twombly TS, Song M, Jung S, Dou R, Masugi Y, Kosumi K, Shi Y, da Silva A, Gu M, Li W, Keum N, Wu K, Nosho K, Inamura K, Meyerhardt JA, Nevo D, Wang M, Giannakis M, Chan AT, Giovannucci EL, Fuchs CS, Nishihara R, Zhang X, Ogino S
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 103
Pages: 98～107
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Smoking and Risk of Colorectal Cancer Sub-Classified by Tumor-Infiltrating T Cells2018
Author(s)
Hamada T, Nowak JA, Masugi Y, Drew DA, Song M, Cao Y, Kosumi K, Mima K, Twombly TS, Liu L, Shi Y, da Silva A, Gu M, Li W, Nosho K, Keum N, Giannakis M, Meyerhardt JA, Wu K, Wang M, Chan AT, Giovannucci EL, Fuchs CS, Nishihara R, Zhang X, Ogino S
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Journal Title
JNCI: Journal of the National Cancer Institute
Volume: 111
Pages: 42～51
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Amount of Bifidobacterium Genus in Colorectal Carcinoma Tissue in Relation to Tumor Characteristics and Clinical Outcome2018
Author(s)
Kosumi K,Hamada T,Koh H,Borowsky J,Bullman S,Twombly TS,Nevo D,Masugi Y,Liu L,da Silva A,Chen Y,Du C,Gu M,Li C,Li W,Liu H,Shi Y,Mima K,Song M,Nosho K,Nowak JA,Nishihara R,Baba H,Zhang X,Wu K,Wang M,Huttenhower C,Garrett WS,Meyerson ML,Lennerz JK,Giannakis M,Chan AT,Meyerhardt JA,Fuchs CS,Ogino S
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Journal Title
The American Journal of Pathology
Volume: 188
Pages: 2839～2852
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Relationship between Fusobacterium nucleatum and formation and immune response in colorectal cancer liver metastasis.2019
Author(s)
Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
Organizer
AACR Annual Meeting 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer liver metastasis and patient prognosis.2018
Author(s)
Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
Organizer
第29回日本消化器癌発生学会
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[Presentation] Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer liver metastasis is associated with poor prognosis.2018
Author(s)
Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
