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2018 Fiscal Year Annual Research Report

変形性関節症の早期病態に即した治療標的分子の探索

Research Project

Project/Area Number 17H05097
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

赤崎 幸穂  九州大学, 大学病院, 助教 (60568963)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords変形性関節症
Outline of Annual Research Achievements

本研究の平成30年度の課題は、平成29年度までに同定したヒト早期軟骨変性の疾患関連因子の培養軟骨細胞における機能解析とノックアウトマウスの作成によるin vivoにおける機能解析である。protein quality control(autophagy、proteasomeシステム、小胞体ストレスなど)の異常に関連するdecidual protein induced by progesterone (DEPP)および慢性炎症のリモデリングに関与するG protein-coupled receptor kinase 5(GRK5)が疾患関連因子として確認できた。それらにFOXO転写因子を追加した3因子について多角的な解析を進めた。DEPP については、ヒト軟骨細胞において飢餓状態、酸化ストレスなどでその発現が亢進することを確認し、CRISPR/Cas9システムを用いたノックアウトマウスの作成を完了した。表現型は、雄のみに特徴的な外観を認め、なんらかの性差に関与する機能が予想される。生後早期の個体より軟骨細胞を採取し、マイクロアレイによる機能解析を開始した。GRK5については、GRK5 ノックアウトマウスの軟骨細胞の遺伝子プロファイルをマイクロアレイによって解析した。野生型に比較し、著明な炎症性サイトカインやプロテアーゼの発現低下を認めた。GRK5インヒビターなどを用いて培養軟骨細胞での詳細な機能解析を行った。さらに、GRK5インヒビターは治療薬として国内特許出願を行った。FOXO転写因子については、主に関節軟骨形成に関わる機能解析を行った。FOXO転写因子は、加齢に伴う軟骨変性に重要な因子であることに加え、軟骨分化にも必須の因子であることを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

同定した疾患関連遺伝子のin vitroでの機能解析とノックアウトマウスの作成を滞りなく遂行し、詳細な解析へと進めることができた。それぞれのノックアウトマウスは特徴的な表現型を認め、疾患関連因子のさらなる機能解析へとつなげることができた。また、同様の研究手法を用いて新規の疾患関連因子を同定・評価するシステムを構築できた。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度までに同定した2因子についての機能解析を引き続き継続する。両因子ともにノックアウトマウスの作成が完了しており、軟骨細胞の解析・変形性関節症モデルの作成などにより滞りなく研究を推進する。同時に、他の疾患関連因子の同定とそれらのクロストークを明らかにし、多角的な課題の遂行を目指す。

  • Research Products

    (7 results)

All 2019 2018

All Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Presentation] The regulation of cartilage degradation by GRK-5 during osteoarthritis development2019

    • Author(s)
      Takuya Sueishi, Yukio Akasaki, Norio Goto, Ichiro Kurakazu, Masakazu Toya, Masanari Kuwahara, Yasuharu Nakashima
    • Organizer
      Orthopaedic Research Society 2019 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] FoxO1 transcription factor regulates chondrogenic differentiation via TGFβ1 signaling2019

    • Author(s)
      Ichiro Kurakazu, Yukio Akasaki, Mitsumasa Hayashida, Norio Goto, Takuya Sueishi, Masakazu Toya, Masanari Kuwahara, Yasuharu Nakashima
    • Organizer
      Orthopaedic Research Society 2019 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] FoxO1転写因子はTGFβ1シグナルによる軟骨分化を制御する2019

    • Author(s)
      倉員市郎、赤崎幸穂、林田光正、後藤徳雄、居石卓也、遠矢政和、桑原正成、中島康晴
    • Organizer
      第32回日本軟骨代謝学会
  • [Presentation] Forkhead box O(FOXO)転写因子は、オートファジー関連蛋白を制御し、軟骨細胞の酸化ストレス抵抗を維持する2018

    • Author(s)
      赤崎幸穂、林田光正、後藤徳雄、倉員市郎、居石卓也、遠矢政和、中島康晴
    • Organizer
      第91回日本整形外科学会学術総会
  • [Presentation] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は, NFκB経路を介した炎症反応を抑えることにより変形性関節症の軟骨変性を抑制する2018

    • Author(s)
      居石卓也, 赤崎幸穂, 福士純一, 池村聡, 後藤徳雄, 倉員市郎, 遠矢政和, 中島康晴
    • Organizer
      第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • [Presentation] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は、NFκB経路の制御を介して変形性関節症における軟骨変性を抑制する2018

    • Author(s)
      居石卓也, 赤崎幸穂, 後藤徳雄, 倉員市郎, 遠矢政和, 桑原正成, 中島康晴
    • Organizer
      第33回日本整形外科学会基礎学術集会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 変形性関節症の予防又は治療剤、及び医薬組成物2019

    • Inventor(s)
      中島康晴、赤崎幸穂、居石卓也、遠矢正和、倉員市郎、桑原正成
    • Industrial Property Rights Holder
      中島康晴、赤崎幸穂、居石卓也、遠矢正和、倉員市郎、桑原正成
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2019-015993

URL: 

Published: 2019-12-27  

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