2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of sleep/wakefulness regulation using forward genetic approach
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17H06095
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
柳沢 正史 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (20202369)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
船戸 弘正 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授(WPI-IIIS) (90363118)
Liu Qinghua 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (90723792)
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| Project Period (FY) |
2017-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 睡眠覚醒 / 脳神経 / 遺伝子改変マウス / ゲノム編集 / 細胞内シグナル伝達系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
睡眠は動物に普遍的に認められる行動であり、その不調は心身の疾患リスクを高める。しかし、睡眠覚醒行動を制御する神経科学的メカニズムは不明である。研究代表者らは哺乳類を用いた睡眠のフォワード・ジェネティックス研究により、新規睡眠制御分子としてリン酸化酵素SIK3およびイオンチャネルNALCNを同定した。本研究は、睡眠のフォワード・ジェネティクス研究により新規睡眠制御分子を同定するとともに、SIK3およびNALCNによる睡眠覚醒制御機構解明を目指している。前年度に引き続き脳波筋電図にもとづくランダム点突然変異マウスの睡眠異常スクリーニングを行っている。Drowsyという過眠家系を樹立して、その責任遺伝子変異をカルシウムチャネルCanca1a遺伝子に見出した。Canca1a (Drw)ヘテロ変異マウスは睡眠が増える以外にあきらかな異常を認めないが、ホモ変異マウスは運動および姿勢制御の顕著な異常および低成長を示す。ハプロ不全による睡眠異常を検出することができた。Sik3遺伝子変異を用いた睡眠覚醒行動を変化させる神経集団同定も遺伝子改変マウスおよびアデノ随伴ウイルスを用いて進行している。関連してSIK1およびSIK2のPKAリン酸化部位のアラニン置換により睡眠必要量が増大することも示した。睡眠制御におけるPKA-SIKパスウェイの役割を示したことになる。変異型NALCN発現によるレム睡眠制御の責任神経細胞集団の同定のため、Nalcn遺伝子改変FLExマウスを用いて各種Creドライバーマウスとの交配を進めレム睡眠異常の有無を検討している。NALCN Floxマウスの検討も行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで本研究により、SIK3を過眠モデルとして用いることで眠気の分子インデックスとなるリン酸化蛋白質群SNIPPsを同定(Wang et al. Nature 2018)、フォワード・ジェネティクス研究により樹立された過眠家系DrowsyにおけるカルシウムチャネルCacna1a遺伝子変異の同定（Miyoshi et al. PNAS 2019）などの成果を発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
各プロジェクトは計画通りに進行しているので、計画変更せず研究推進していく。ランダム点突然変異マウスを用いた新規睡眠制御遺伝子の同定を進めていくとともに、SIK3 Slp変異アリールに対するサプレッサースクリーニングも推進する。Sik3遺伝子改変マウスを用いた睡眠量を規定する神経細胞集団の同定は、さらに回路レベルまたは細胞レベルの展開も進めたい。野生型および変異型SIK3を用いた、個体または細胞のプロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクス解析も発展させる。Nalcn遺伝子改変マウスを用いたレム睡眠制御神経回路の同定についても、Creドライバーマウスやアデノ随伴ウイルスを用いて進める。
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Research Products
(65 results)
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[Journal Article] Widely Distributed Neurotensinergic Neurons in the Brainstem Regulate NREM Sleep in Mice.2020
Author(s)
Kashiwagi M, Kanuka M, Tatsuzawa C, Suzuki H, Morita M, Tanaka K, Kawano T, Shin JW, Suzuki H, Itohara S, Yanagisawa M, Hayashi Y.
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Journal Title
Curr Biol.
Volume: 30
Pages: 1002-1010
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, part V: Structure-activity relationship study of the substituents on the 17-amino group.2020
Author(s)
Saitoh T, Seki K, Nakajima R, Yamamoto N, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Yanagisawa M, Nagase H.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 30
Pages: 126893
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] α-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia: a prodromal Parkinson's disease model.2020
Author(s)
Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, Parajuli LK, Taguchi K, Ueda J, Sawamura M, Okuda S, Nakanishi E, Hara J, Uemura N, Hatanaka Y, Ayaki T, Matsuzawa S, Tanaka M, El-Agnaf OMA, Koike M, Yanagisawa M, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R.
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Journal Title
Brain.
Volume: 143
Pages: 249-265
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Distinct effects of orexin receptor antagonist and GABA(A) agonist on sleep and physical/cognitive functions after forced awakening.2019
Author(s)
Seol J, Fujii Y, Park I, Suzuki Y, Kawana F, Yajima K, Fukusumi S, Okura T, Satoh M, Tokuyama K, Kokubo T, Yanagisawa M.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 116
Pages: 24353-24358
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A new mouse model of GLUT1 deficiency syndrome exhibits abnormal sleep-wake patterns and alterations of glucose kinetics in the brain.2019
Author(s)
Furuse T, Mizuma H, Hirose Y, Kushida T, Yamada I, Miura I, Masuya H, Funato H, Yanagisawa M, Onoe H, Wakana S.
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Journal Title
Dis Model Mech.
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part IV: The role of D-ring in 4,5-epoxymorphinan on the orexin 1 receptor antagonistic activity.2019
Author(s)
Saitoh T, Seki K, Nakajima R, Yamamoto N, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 29
Pages: 2655-2658
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Methodology and theoretical basis of forward genetic screening for sleep/wakefulness in mice.2019
Author(s)
Miyoshi C, Kim SJ, Ezaki T, Ikkyu A, Hotta-Hirashima N, Kanno S, Kakizaki M, Yamada M, Wakana S, Yanagisawa M, Funato H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 116
Pages: 16062-16067
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, part III: Role of the 14-hydroxy and the 3-methoxy groups in antagonistic activity toward the orexin 1 receptor in YNT-707 derivatives lacking the 4,5-epoxy ring.2019
Author(s)
Yamamoto N, Ohrui S, Okada T, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Yanagisawa M, Nagase H.
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Journal Title
Bioorg Med Chem.
Volume: 27
Pages: 1747-1758
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Where does the Dreamless mutation take effect?: Generation of Nalcn-FLEx and Nalcn-flox Knock-In Mice2019
Author(s)
Tomoyuki Fujiyama, Seiya Mizuno, Manabu Abe, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Kanako Iwasaki, Aya Ikkyu, Noriko Hirashima Hotta, Mana Yamada, Chika Miyoshi, Makito Sato, Takeshi Kanda, Kenji Sakimura, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
Neuro2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Molecular mechanism of SIK3-mediated regulation of sleep/wakefulness2019
Author(s)
Shinya Nakata, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Satomi Kanno, Aya Ikkyu, Fuyuki Asano, Haruna Komiya, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
Neuro2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sleep/wakefulness in neuron subtype-specific SIK3-deficient mice2019
Author(s)
Fuyuki Asano, Chika Miyoshi, Tomoyuki Fujiyama, Noriko Hotta, Miyo Kakizaki, Aya Ikkyu, Satomi Kanno, Shinya Nakata, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
Neuro2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] A step towards demystifying sleep physiology: forward genetics approach in mice2019
Author(s)
Staci Jakyong Kim, Chika Miyoshi, Takahiro Ezaki, Aya Ikkyu, Noriko Hotta-Hirashima, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Mana Yamada, Shigeharu Wakana, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
IBRO 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sleep/wake in mice expressing a constitutively active form of SIK32019
Author(s)
Shinya Nakata, Chika Miyoshi, Takahiro Ezaki, Aya Ikkyu, Noriko Hotta-Hirashima, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Mana Yamada, Shigeharu Wakana, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
Tsukuba Conference 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Where does the Nalcn gene take effect in REM sleep regulation?2019
Author(s)
Tomoyuki Fujiyama, Seiya Mizuno, Manabu Abe, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Kanako Iwasaki, Aya Ikkyu, Noriko Hirashima Hotta, Mana Yamada, Chika Miyoshi, Makito Sato, Takeshi Kanda, Kenji Sakimura, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
Neuroscience 2019, Society for Neuroscience
Int'l Joint Research
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[Presentation] The elucidation of the role of SIK3 kinase activity in sleep/wakefulness2019
Author(s)
Shinya Nakata, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Aya Ikkyu, Fuyuki Asano, Haruna Komiya, Noriko Hotta-Hirashima, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
The 8th Annual IIIS International Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sleep/wakefulness in neuron type-specific SIK3-deficient mice2019
Author(s)
Fuyuki Asano, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Noriko Hotta-Hirashima, Miyo Kakizaki, Aya Ikkyu, Satomi Kanno, Shinya Nakata, Nodoka Asama, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
The 8th Annual IIIS International Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sleep/wake behavior of mice lacking PKA phosphorylation site in SIK1 and SIK22019
Author(s)
Minjeong Park, Chika Miyoshi, Tomoyuki Fujiyama, Miyo Kakizaki, Aya Ikkyu, Takato Honda, Jinhwan Choi, Fuyuki Asano, Seiya Mizuno, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
The 8th Annual IIIS International Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] The role of SIK3 kinase activity in sleep/wakefulness2019
Author(s)
Shinya Nakata, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Aya Ikkyu, Fuyuki Asano, Haruna Komiya, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
Organizer
第42回分子生物学会年会
Int'l Joint Research
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