2017 Fiscal Year Annual Research Report
オルガネラ膜特異的脂質環境の細胞内情報発信プラットフォームとしての新機能の解明
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17H06164
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
新井 洋由 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40167987)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
向井 康治朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90767633)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂質 / オルガネラ膜 / リサイクリングエンドソーム / STING / Hippo/YAP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[リサイクリングエンドソーム膜PSによるHippo/YAP経路の制御]
本年度において1.YAPおよび関連分子のREへのリクルート機構の解明、2.RE膜上PSの濃縮・分散機構の解明、3.小胞体からREへのPS輸送の分子機構の解明、4.YAP依存性がん細胞の増殖抑制法の解明を行った。特に4に関して、YAP依存的に増殖する乳がん細胞であるMDA-MB-231細胞において、PSの下流でYAPの脱リン酸化を担う酵素を同定し、その脱リン酸化酵素の発現抑制でMDA-MB-231細胞の細胞増殖を抑制できることを見出した。
[細胞質DNA応答分子STINGのオルガネラ膜脂質による制御]
本年度では1.STINGパルミトイル化酵素の同定、2.STINGのゴルジ体ラフトでの活性化機構の解明、3.活性化STINGの分解機構の解明、4.ゴルジ体→RE膜輸送系の解明を行った。1に関してゴルジ体に局在するパルミトイル化酵素DHHC3/7/15を過剰発現すると酵素活性依存的にSTINGのパルミトイル化が増強した。2に関して下流キナーゼTBK1のリン酸化体と脂質ラフト構成資質の一つであるスフィンゴミエリンがゴルジ体の一部の領域で共局在することを見出した。3,4に関してSTINGの分解に必要な遺伝子をゲノムワイドスクリーニングし、約200遺伝子同定した。また、当初の予想に反し、ウイルス応答タンパク質がゴルジ体膜上で活性化する前に小胞体膜上でも制御を受けることが明らかとなった。研究遂行上、この現象の本質を見極めることが不可欠であることから、小胞体膜でのウイルス応答制御機構の解析し、STINGを小胞体に止めるために必要な因子を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要に記したように、PSの下流でYAPの脱リン酸化を担う酵素の同定、STINGパルミトイル化酵素の同定、STINGの分解に必要な遺伝子の同定に成功し、おおむね当初の計画通りの研究成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、近傍蛋白質ビオチン化法(BirA*法)と特異的脂質認識プローブを駆使し、細胞内オルガネラ膜における局在分子、相互作用分子の網羅的な同定を進めるとともに、リサイクリングエンドソーム膜PSによるHippo/YAP経路の制御、細胞質DNA応答分子STINGのオルガネラ膜脂質による制御に関して、さらに詳細な解析を進める。
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[Journal Article] Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells.2017
Author(s)
Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura SI, Natsume T, Miyamura N, Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 1246
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Functional analysis of lysoPI-specific acyl transferase1 (LPIAT1)2017
Author(s)
Yuri Saito, Hyeon-Cheol Lee, Takao Inoue, Junko Sasaki, Takuya Kubo, Shinji Matsuda,_Yasuko Nakasaki, Mitsuharu Hattori, Fumiharu Tanaka, Osamu Udagawa, Nozomu Kono, Toshiki Itoh4, Hideo Ogiso, Ryo Taguchi, Makoto Arita, Takehiko Sasaki, and Hiroyuki Arai
Organizer
Gordon Research Conference Molecular and Cellular Biology of Lipids
Int'l Joint Research
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