2017 Fiscal Year Annual Research Report
Immune systems involved in the resolution of inflammation and tissue repair
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17H06175
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 制御性T細胞 / 獲得免疫 / 慢性炎症 / 脳梗塞 / 組織損傷 / 創傷治癒 / アストロサイト / 神経症状 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織損傷に伴う炎症は、組織にマクロファージなどの炎症細胞を集積させ創傷悪化や機能回復の遅れにつながる。一方で炎症は組織修復に必須のプロセスでもある。その実態は近年ようやく明らかになってきた。我々は脳梗塞という組織破壊に伴う無菌炎症におけるマクロファージを中心とした自然免疫と、制御性T細胞を中心とした獲得免疫が関与することを明らかにして来た。虚血によって脳組織が壊死に陥ると、発症後１～3日の早期にマクロファージや好中球などの炎症細胞が脳内に浸潤する。特に発症後1日目のマクロファージは、IL-1βやIL－23,TNF-αなどの炎症性サイトカインを産生して炎症を促進する。一方で、梗塞発症4日目を過ぎるとペルオキシレドキシンやHMGB1などのDAMPsはマクロファージにより急速に細胞内に取り込まれて、リソゾームによって分解される。以上のように脳梗塞後の炎症は自然免疫が主体で、それ以降の慢性期において炎症は収まっていると考えられてきたため、免疫細胞の役割についてはほとんど解析されていなかった。ところが我々は実験的脳虚血再灌流(MCAO)モデル（脳梗塞モデル）において発症2週目以降の慢性期に制御性T細胞(Treg)が脳内に集積することを見出した。脳内Tregは最近注目されている組織Tregと性質が近い。IL-33受容体を発現し、IL-33によって増殖すると同時に、アンフィレグリンを産生しアストログリオーシスを制御していることがわかった。さらに脳特異的な性質として７型セロトニン受容体を発現し、セロトニンに応答して増殖しTregとしての機能分子の発現強化が見られた。Tregの組織特異的なフェノタイプを解析することによって、組織特異的なTregを誘導、増殖することができれば、Tregを用いた組織特異的な治療法の開発につながることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで炎症が治まっているとされていた組織損傷後の慢性期に、実験的脳虚血再灌流(MCAO)モデルを用いることで実際はTregを中心とした獲得免疫が発動していることが明らかとなった。Tregが集積しているために見た目の炎症は抑制されているものと思われる。さらに脳Tregが慢性期の神経症状の改善に重要であることが示され、分子機構の一旦も明らかにされた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究では明らかにされていない脳内因子および脳特異的抗原による脳Tregの増幅機構と脳Tregの性質を付与する機構を解明し、広く神経炎症におけるTregの意義を解明する。(1)すでにマイクロアレイを用いた脳Tregと抹消あるいは他組織のTregとの遺伝子発現の比較によって脳Tregに特異的な転写因子群を複数同定している。このなかでPPARγは脂肪組織Tregと共通であるものの候補として重要と考えられる。またNr4a遺伝子群も他の組織Tregよりも高い発現が認められた。そのほか脳神経系と関連ある転写因子の検索を行う。特に脳Tregに特徴的なセロトニン受容体HTR7の発現解析を行い、プロモーター領域に結合しうる転写因子を検索する。これらの候補遺伝子の欠損マウスよりTregを単離し脳梗塞モデルマウスに移入することで脳Tregの発生に必要かどうかを検討する。(2)脳内に浸潤するTregの抗原特異的TCRを同定する。脳梗塞慢性期に脳内に浸潤したTregのTCRを次世代シーケンサーで解析したところ、TCRレパトアの顕著な偏りが認められた。さらに、TCRのアミノ酸配列を解析したところ共通のTCRをもつTregが増えており、オリゴクローナルな増殖が認められた。これらの結果をふまえ脳Tregの特異的TCRを同定する。さらにその抗原の探索も行う。(3)他の脳内炎症性疾患への展開を行う。脳梗塞慢性期の研究と同様にTregが多発性硬化症、アルツハイマーやパーキンソン病などのモデル系の感受性を変更できるか、できるとすればTregが何を認識し、どのような因子を介しているのかを明らかにする。その病態が自己抗原の免疫や誘導因子によって変化するのか、脳内炎症の抑制、組織修復をもたらしているかを検討する。
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