2017 Fiscal Year Annual Research Report
Generation of neural network repair medicine
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17H06178
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山下 俊英 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10301269)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 脳神経疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳血管障害、脳・脊髄の外傷などの局所中枢神経障害、高次脳機能障害、神経障害性疼痛などの神経疾患においては、神経系のみならず免疫系、脈管系、様々な臓器からなる生体システムに時空間的変化をきたし、病態が形成される。本研究では、中枢神経回路の障害、その後の修復過程を、生体システムの機能ネットワークの観点から解析し、生体システムの時空間ダイナミクスによる一連の過程の制御機構の統合的解明に取り組む。特に、「神経系と各臓器」の連関による制御機構を見いだすことを本研究の到達目標とする。中枢神経回路障害と機能回復の過程を、生体システム全体のダイナミクスとして捉え、神経系と各システムの連関を統合的に解析することで、中枢神経回路障害における生体の動作原理を明らかにする。当該年度には、神経回路障害と修復の制御に関わる生体システムの空間的・時間的解析を行った。また中枢神経回路の構築に、末梢の免疫系細胞がどのように関わるかについて検討を加えた。その結果、B-1a細胞は自然抗体を産生してオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖を促進することで脳の発達に寄与しているという知見を得て、論文発表した(Nat. Neurosci., 2018)。さらに脈管系細胞と神経細胞のクロストークによる神経回路の構築機構の解明のための研究を進めた。各臓器による神経回路障害と修復の制御機構の解明を目的として研究を進めた結果、膵臓や肝臓などの臓器がFGF21を分泌し、EAE病態下での神経回路の修復を促進していることを見いだしている(J. Clin. Invest., 2017)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ミクログリア、マクロファージ(M1, M2)、helper T細胞(Th1, Th2, Th17, Tregなど)、B細胞、新生血管細胞(CD105陽性細胞)などの挙動、そして膵臓、肝臓、心臓など各種臓器での細胞の挙動を、FACSを用いて解析した。
また中枢神経回路の構築に、末梢の免疫系細胞がどのように関わるかについて検討し、新たな知見を得た。発達期の脳では、リンパ球であるB細胞が豊富に存在しており、成長に伴って減少していくことが確認された。このB細胞は、B-1a細胞と呼ばれるサブタイプであり、血中の未成熟なB細胞がCXCL13-CXCR5依存的に脳に移行していくことを示した。B-1a細胞の機能を明らかにするために、B細胞を除去させる抗体を発達期のマウスの脳に投与したところ、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が抑制され、成熟したオリゴデンドロサイトの数も減少した。B-1a細胞は自然抗体を多く産生する。自然抗体の受容体であるFcα/μRの機能阻害抗体を発達期の脳に投与したところ、オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖と成熟オリゴデンドロサイトの減少が観察された。さらに、発達期にFcα/μRの機能阻害抗体を投与したところ、生後21日目の幼若期では髄鞘を形成している軸索の数が減少していた。以上の結果から、B-1a細胞は自然抗体を産生してオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖を促進することで脳の発達に寄与していることが示された。本研究成果を、Nature Neuroscience (2018)に公表した。
一方、各臓器による神経回路障害と修復の制御機構の解明を目的として、研究を進めた結果、膵臓や肝臓などの臓器がFGF21を分泌し、EAE病態下での神経回路の修復を促進していることを見いだし、論文発表した(J. Clin. Invest, 2017)。
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| Strategy for Future Research Activity |
生体システムが中枢神経回路障害と修復の過程をどのように制御しているかについて明らかにし、中枢神経回路障害における生体の動作原理を解明することが、本研究の到達目標である。片側大脳皮質損傷、局所脳脊髄炎(EAE)、およびADHDのモデルマウスを用いる。これらの病態モデルを用いて、各種臓器細胞群の動態と遺伝子発現の時空間的変化を解析してきた(項目１)。得られた成果を基盤として、免疫系細胞(項目２)、脈管系細胞(項目３)、各臓器(項目４)がどのように神経回路の障害と修復を制御しているか、そのメカニズムの解析を進める。得られた知見とともに、各細胞群の活性化による神経回路修復機構を見いだし、生体の反応の動作原理を解明する(項目５)。
免疫系細胞による神経回路障害と修復の制御機構の解明(項目２)としては、中枢神経回路の修復の過程で、免疫系細胞がどのような役割を担っているかを明らかにする。免疫系細胞としては、helper T細胞、B細胞、ミクログリア、マクロファージの関与について検証する。具体的にはhelper T細胞およびB細胞による神経回路の修復機構、ミクログリアおよびマクロファージによる神経回路の障害と修復機構について明らかにする。脈管系細胞と神経細胞のクロストークによる神経回路の構築機構の解明(項目３)としては、神経回路と新生血管のクロストークを明らかにする。神経回路の修復を促す脈管系細胞由来の因子とメカニズムの解明、神経細胞から脈管系細胞へのシグナル伝達、そして双方向性シグナルによる神経細胞のスクラップ・アンド・ビルドについて研究を進める。各臓器による神経回路障害と修復の制御機構の解明(項目４)としては、項目１で得られた臓器由来の候補因子が、神経回路の修復に与える影響を明らかにする。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Peripherally derived FGF21 promotes remyelination in the central nervous system.2017
Author(s)
Kuroda M, Muramatsu R, Maedera N, Koyama Y, Hamaguchi M, Fujimura H, Yoshida M, Konishi M, Itoh N, Mochizuki H, Yamashita T.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 127
Pages: 3496-3509
DOI
Peer Reviewed
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