2020 Fiscal Year Annual Research Report
Generation of neural network repair medicine
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17H06178
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山下 俊英 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10301269)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 神経回路 / 中枢神経 / 免疫制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、中枢神経回路の障害、その後の修復過程を、生体システムの機能ネットワークの観点から解析し、生体システムの時空間的４次元ダイナミクスがどのように一連の過程を制御しているかという課題に統合的に取り組んでいる。
本研究では、神経とミクログリアの双方向シグナルによる生存保護および軸索誘導の機構を解明した。具体的には、皮質脊髄路ニューロンから分泌されるNetrin-G1がミクログリアを集積させ、さらに活性化させることで、ミクログリアからのIGF-1分泌が促進され、神経細胞が保護されることを見出した。本知見は神経―ミクログリア双方向連関のメカニズムを明らかにした点で重要な成果であるとともに、神経疾患、特にALSによる神経症状を改善する有効な治療法の創出にも繋がるものである。
上記のようなミクログリアの神経回路再編機能は、諸刃の剣ともなりうる。本研究ではミクログリアが神経回路の異常形成を招くことで、視床痛の原因になりうることを明らかにした。視床出血マウスモデルを確立し、Loss of function studyを行った結果、痛覚神経回路の軸索投射の異常がミクログリアによって惹起され、これにより疼痛過敏症状をきたすことを見出した。この知見は、運動の回路のみならず感覚の回路の再形成にも免疫系細胞が関わることを示したもので、複数の神経回路が生体システムの影響を受けることを示した点で、コンセプトの一般化を果たした。
また、さまざまな臓器から分泌されるアペリンと神経系に発現するAPJ受容体の働きによって、髄鞘が修復することを報告した。さらにマウスにおいて老化と共にアペリンとAPJ受容体の発現低下がおこり、このために神経回路の修復能が弱まることを見出した。
さらにRGMが海馬の神経幹細胞の分裂を抑制することを示した。この知見は、RGMが脳高次機能を担う神経回路の再編にも関わる可能性を示唆する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
神経回路の発達期および中枢神経障害の病態形成とその機能回復の過程には、中枢神経系以外の生体システムが重要な役割を担っていることを見いだした。例えば発達段階においては、免疫反応を担当するミクログリアが皮質脊髄ニューロンの生存を維持し、軸索の誘導を助けること、髄膜および脳室に集積するB細胞が髄鞘化を促進することを明らかにした。また、発達段階におけるcohesinの機能不全によって、神経系のinterferonに対する免疫応答が変化することで、ADHD症状を発現することを示した。さらに神経系の病態下においては、炎症に伴って生じる新生血管がprostacyclinを分泌することで、軸索分枝を伸展させ、皮質脊髄路の修復を促進すること、膵臓や肝臓などの臓器がFGF21を分泌し、神経回路の修復を促進すること、血小板由来のTGF-b1が髄鞘化を高めることなどを見いだした。また、精神発達障害や末梢神経疾患においても、神経回路の修復という観点からのアプローチが有効であることを明らかにした。例えば、染色体微小重複による神経発達障害において、protocadherin-19の発現変化によって、神経回路の形成異常がおこることを見出した。また神経障害性疼痛において、netrin-4による脊髄内介在ニューロンの回路機能異常が症状を発現させることを示した。これらの成果により、「生体システムによる神経回路の障害と修復の制御」は、当初の予想を超えて、多くの臓器が幅広い神経疾患の病態形成に関与していることが明らかになっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
R3年度においては、研究項目「病態形成と回復期における生体の反応の機序の解明」を行うことを当初の予定としている。すなわち、生体システムがどのように各細胞の活性化の時空間的ダイナミクスを生み出すのかという課題に取り組むこととしている。各細胞群のシーケンシャルな活性化を統御するメカニズムを明らかにすることも目標としている。R2年度までに得られた研究成果を統合し、新たな生体システム制御の概念を構築することが到達目標である。当初の予定通りに、基本的な方針の変更はなく、本研究項目に着手し進めて行く予定である。
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[Presentation] Microglial depletion under thalamic hemorrhage ameliorates pain-like behavior and suppresses aberrant axonal sprouting.2020
Author(s)
Hiraga, S., Itokazu, T., Hoshiko, M., Takaya, H., Nishibe, M., Yamashita, T.
Organizer
第43回日本神経科学大会
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