Novel mechanisms of graft-versus-host disease (GVHD) and graft-versus-tumor (GVT) effect after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H06537
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 東梅 友美 山形大学, 医学部, 講師 (40802111)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Keywords: NLRP6 / T細胞 / 同種造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではインフラマソームの一種であるNOD-like receptor family pyrin domain containing 6 (NLRP6)のT細胞における機能についてNLRP6欠損(KO)マウスを用いて解析を行い、以下の点を明らかにした。
1) 活性化T細胞ではNLRP6の発現が増強するが、Wild type（WT）およびNLRP6 KOマウスの脾臓から分離したT細胞における亜分画及び活性化マーカーの発現は通常状態ではほぼ同様であること。
3) WTとNLRP６KOマウスのT細胞を抗CD3・抗CD28抗体で刺激すると、刺激48時間及び72時間後の3H-thymidine取り込み試験で、NLRP6KO T細胞にて有意な増加を認め、CFSE法にてもCFSE陰性増殖細胞が増加することから、NLRP6はT細胞活性化における負のフォードバック機構を持つ可能性があること。また、 混合リンパ球培養（MLR）においても、WTとNLRP６KOマウスのT細胞を反応細胞、BALB/c由来の照射（30Gy）脾細胞を刺激細胞として、72－120時間の共培養を実施すると、NLRP6 KO T 細胞では有意な3H-thymidineの取り込み増加を認め、CFSE法でもCFSE陰性増殖細胞が増加したことから、NLRP6はアロT細胞の活性化の制御に関連があること。
4) マウスGVHDモデルを利用した同種移植実験では、WT由来の骨髄細胞とWTまたはNLRP6 KO T細胞を移植した場合、NLRP6 KO T細胞輸注群ではWT T細胞輸注群と比較して、有意に生存率の低下を認め、GVHD臨床スコアも増悪したこと。また、他系統のマウスを用いて同種移植を施行した際も同様の結果が得られたこと。
以上の結果は、NLRP6がT細胞活性化、およびGVHDの制御機構において重要な役割を持つことを示唆している。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Michigan(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Michigan
• [Journal Article] Host NLRP6 exacerbates graft-versus-host disease independent of gut microbial composition. (2019)
  • Author(s): Toubai T, Fujiwara H, Rossi C, Riwes M, Tamaki H, Zajac C, Liu C, Mathew AV, Byun J, Oravecz-Wilson K, Matsuda I, Sun Y, Peltier D, Wu J, Chen J, Seregin S, Henig I, Kim S, Brabbs S, Pennathur S, Chen G, Reddy P.
  • Journal Title: Nat Microbiol Volume: 4 Pages: 800-812
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0373-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mitochondrial Deacetylase SIRT3 Plays an Important Role in Donor T Cell Responses after Experimental Allogeneic Hematopoietic Transplantation. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Tamaki H, Peltier DC, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Liu C, Zajac C, Wu J, Sun Y, Fujiwara H, Henig I, Kim S, Lombard DB, Reddy P.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 201 Pages: 3443-3445
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800148.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microbial metabolite sensor GPR43 controls severity of experimental GVHD. (2018)
  • Author(s): Fujiwara H, Docampo MD, Riwes M, Peltier D, Toubai T, Henig I, Wu SJ, Kim S, Taylor A, Brabbs S, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Sun Y, Nunez G, Levine JE, van den Brink MRM, Ferrara JLM, Reddy P.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 9 Pages: 3674
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06048-w.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Murine Models of Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara H, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Reddy P.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 12475
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30814-x.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] I. 移植片対宿主病(GVHD)の病態解明 3)移植片対宿主病（GVHD）におけるバイオマーカー. (2018)
  • Author(s): 東梅友美
  • Journal Title: 血液フロンティア Volume: 28 Pages: 39-48
• [Presentation] Donor T cell independent mechanism may contribute to enhancing steroid refractory GVHD in murine models. (2019)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • Organizer: 2019 Transplantation & Cellular Therapy Meetings
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Donor T Cell Independent Mechanism Is Critical for Mediating Steroid Refractory Gvhd in Murine Models. (2019)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the European Society of Blood and Marrow Transplantation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial deacetylase SIRT3 regulates donor T cellactivation in GVHD. (2019)
  • Author(s): Toubai T, Peltier D, Tamaki H, Rossi C, Reddy P.
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] Murine models of steroid refractory GVHD. (2019)
  • Author(s): Suto M, Eri M, Yanagiya R, Takabatake I, Kikuchi Y, Sakurai M, Kimura A, Ishizawa Y, Tawara I, Ishizawa K, Reddy P, Toubai T.
  • Organizer: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] Update on findings from mouse models of acute GVHD pathophysiology (2018)
  • Author(s): Tomomi Toubai
  • Organizer: The International Congress of BMT 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Murine models of establishing steroid refractory GVHD. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara H, Wu J, Rives M, Henig I, Kim S, Ishizawa K, Reddy P
  • Organizer: 23th Congress of the European Hematology Association (EHA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Donor T Cell Independent Mechanism Is Critical for Mediating Steroid Refractory Gvhd in Murine Models. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • Organizer: 60th Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) are required for protecting gastrointestinal GVHD. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Chen L, Tamaki H, Ishizawa K, Reddy P.
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] Murine models of steroid refractory graft-versus-host disease. (2018)
  • Author(s): Toubai T, Rossi C, Tawara I, Ishizawa K, Reddy P.
  • Organizer: 第80回日本血液学会総会