Search for novel disease causative genes and development of a phenotype-genotype database utilizing the comprehensive kidney disease diagnosis panel

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H06657
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 森 崇寧 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00735813)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Keywords: 次世代シークエンサー / パネル遺伝子診断 / 遺伝性腎疾患 / データベース

Outline of Annual Research Achievements

我々は世界にも先駆けて腎臓病領域に次世代シークエンサーによる網羅的腎臓病遺伝子診断パネルを導入し、2014年より運用を開始している。臨床的に遺伝性腎疾患が疑われた患者の網羅的遺伝子診断を行うことで、腎疾患リスクの高い遺伝子群の変異型をデータベース化し、症状と照らし合わせることで遺伝子変異－表現系相関を見出すことを目指した。また一方で、典型的な症状を持ちながらも既知の原因遺伝子に責任変異が同定されなかった症例を集積し、その患者群に共通する変異遺伝子を見出すことで、新しい疾患原因を解明する事を次の目標とした。患者検体は全国より集積し、2018年度までに網羅的遺伝子解析を実施した患者数は約700名に達した。パネル解析により得られた知見に関して、学会研究会での発表は2018年以降のみで23件、原著論文は8本に及び、数多くの遺伝子変異－表現系相関を見出す事に成功したことに加え、多くの患者で遺伝子診断を確定させることで社会貢献的要素も大きかった。また例えば、塩喪失性腎症の一つであるGitelman症候群の遺伝子解析は84例に至り、既知の責任遺伝子に変異を認めない例を47例（56%）認めた。うち５家系に共通して新規のCaチャネル変異を、また他の独立した２家系ではオートファジーアダプター遺伝子に全く同一の超希少変異を同定し、これら２つの遺伝子は矛盾ない病態生理仮説の成り立つ有望な候補責任遺伝子と考えられ、Caチャネルについては海外研究協力機関からノックアウトマウスの譲渡を受け現在解析を進めているところである。本手法は診断のツールとして、また新しい病態解明の手がかりを生む手法として今後も有用性が高い状況が続くと想定され運用を継続する予定である。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A familial case of pseudohypoaldosteronism type II (PHA2) with a novel mutation (D564N) in the acidic motif in WNK4. (2019)
  • Author(s): Sakoh T, Sekine A, Mori T, Mizuno H, Kawada M, Hiramatsu R, Hasegawa E, Hayami N, Yamanouchi M, Suwabe T, Sawa N, Ubara Y, Fujimaru T, Sohara E, Shinichi U, Hoshino J, Takaichi K.
  • Journal Title: Mol Genet Genomic Med Volume: 1 Pages: e705
  • DOI: 10.1002/mgg3.705
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complete clinical resolution of a Japanese family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 due to a novel NR3C2 mutation. (2019)
  • Author(s): Tanaka T, Oki E, Mori T, Tsuruga K, Sohara E, Uchida S, Tanaka H.
  • Journal Title: Nephrology (Carlton) Volume: 24 Pages: 489-490
  • DOI: 10.1111/nep.13391
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKD1 mutation may epistatically ameliorate nephronophthisis progression in patients with NPHP1 deletion. (2019)
  • Author(s): Watanabe S, Ino J, Fujimaru T, Taneda S, Akihisa T, Makabe S, Kataoka H, Mori T, Sohara E, Uchida S, Nitta K, Mochizuki T.
  • Journal Title: Clin Case Rep Volume: 7 Pages: 336-339
  • DOI: 10.1002/ccr3.1947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History. (2019)
  • Author(s): Sekine A, Fujimaru T, Hoshino J, Suwabe T, Oguro M, Mizuno H, Kawada M, Sumida K, Hiramatsu R, Hasegawa E, Yamanouchi M, Hayami N, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori T, Sohara E, Uchida S, Sawa N, Takaichi K, Ubara Y.
  • Journal Title: Am J Nephrol Volume: 49 Pages: 233-240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe Osteomalacia with Dent Disease Caused by a Novel Intronic Mutation of the CLCN5 gene. (2018)
  • Author(s): Matsumoto A, Matsui I, Mori T, Sakaguchi Y, Mizui M, Ueda Y, Takahashi A, Doi Y, Shimada K, Yamaguchi S, Kubota K, Hashimoto N, Oka T, Takabatake Y, Sohara E, Hamano T, Uchida S, Isaka Y.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 57 Pages: 3603-3610
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1272-18
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal histology and MRI in a 25-year-old Japanese man with nephronophthisis 4_. (2018)
  • Author(s): Takada D, Sekine A, Yabuuchi J, Kogure Y, Ueno T, Yamanouchi M, Sumida K, Suwabe T, Hayami N, Hoshino J, Takaichi K, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Mori T, Sohara E, Uchida S, Ubara Y.
  • Journal Title: Clin Nephrol Volume: 89 Pages: 223-228
  • DOI: 10.5414/CN109175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ERCC4 variants identified in a cohort of patients with segmental progeroid syndromes. (2018)
  • Author(s): Mori T, Yousefzadeh MJ, Faridounnia M, Chong JX, Hisama FM, Hudgins L, Mercado G, Wade EA, Barghouthy AS, Lee L, Martin GM, Nickerson DA, Bamshad MJ; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Niedernhofer LJ, Oshima J.
  • Journal Title: Hum Mutat Volume: 39 Pages: 255-265
  • DOI: 10.1002/humu.23367
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKD1の複合ヘテロ接合体変異を示しARPKDと類似した臨床像を呈した男児例 (2018)
  • Author(s): 亀井 宏一, 稲垣 秀人, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 濱崎 祐子, 宍戸 清一郎, 義岡 孝子, 緒方 謙太郎, 岡田 麻理, 小椋 雅夫, 佐藤 舞, 倉橋 浩樹, 石倉 健司.
  • Journal Title: 日本小児腎不全学会雑誌 Volume: 38 Pages: 152-155
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 離島診療所の外来診療で診断したGitelman症候群の一例 (2019)
  • Author(s): 知念 崇, 佐伯 英二, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 秋元 哲.
  • Organizer: 第116回日本内科学会総会
• [Presentation] 先天性腎性尿崩症と診断された女児の外来経過 (2019)
  • Author(s): 加藤 雅弘, 伊藤 貴美子, 児玉 由布子, 吉川 祥子, 稲川 明良, 沼田 侑也, 小島 大英, 鹿野 博明, 藤井 秀比古, 中嶋 義記, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第122回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] TRPM6遺伝子変異を有する低Mg血症の一例 (2019)
  • Author(s): 尾崎 健太郎, 高木 大輔, 森 崇寧, 具嶋 泰弘, 前原 潤一.
  • Organizer: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • Author(s): 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 森 崇寧, 関根 章成, 萬代 新太郎, 千賀 宗子, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 雄太郎, 野村 尚弘, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 岡戸 丈和, 頼 建光, 星野 純一, 乳原 善文, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 多発性嚢胞腎弧発例における遺伝子変異と臨床経過の関係性 (2018)
  • Author(s): 関根 章成, 星野 純一, 藤丸 拓也, 小黒 昌彦, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 早見 典子, 山内 真之, 諏訪部 達也, 澤 直樹, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 高市 憲明, 乳原 善文.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ゲノムから解くADPKD 嚢胞性腎疾患の網羅的遺伝子解析システムの開発と応用 (2018)
  • Author(s): 蘇原 映誠, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Precision Medicine in Nephrology 腎臓病学の精密医療 次世代シークエンサーが変えた遺伝性腎疾患診療 網羅的遺伝子解析から精密医療を目指して (2018)
  • Author(s): 森 崇寧, 藤丸 拓也, 安藤 史顕, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] PKD1変異を認めたMedullary cystic kidney disease(MCKD)の一例 (2018)
  • Author(s): 岩崎 沙理, 島本 真実子, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 石津 明洋, 今本 鉄平, 石立 尚路, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎.
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] 腎機能障害は軽度であり高カルシウム尿症を認めなかったがDent病と診断し得た成人男性の1例 (2018)
  • Author(s): 中野 雄太, 村木 直弘, 石原 早織, 杉田 行平, 大橋 敦希, 山室 めぐみ, 熊谷 二朗, 長濱 清隆, 森 崇寧, 藤澤 一.
  • Organizer: 第647回日本内科学会関東地方会
• [Presentation] 腎生検所見から何を学ぶか(No.62) 東京腎生検カンファレンス 常染色体優性遺伝形式の間質性腎炎の家族歴を有し遺伝子検査でADTKD-UMODと診断された男性の1例 (2018)
  • Author(s): 水野 裕基, 小黒 昌彦, 関根 章成, 川田 真宏, 平松 里佳子, 住田 圭一, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 澤 直樹, 星野 純一, 乳原 善文, 高市 憲明, 原 茂子, 藤井 丈士, 大橋 健一, 小野江 為人, 川野 充弘, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 本田 一穂, 尾田 高志.
  • Organizer: 第94回東京腎生検カンファレンス
• [Presentation] ADPKDとLiddle症候群様所見を伴うPKD2のlarge deletion変異の1例 (2018)
  • Author(s): 財津 亜友子, 田中 征治, 江崎 拓也, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 山下 裕史朗.
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [Presentation] 若年発症で濃厚な家族歴より家族性高アルドステロン症2型が疑われた一家系 (2018)
  • Author(s): 安澤 由香利, 中山 良朗, 本間 健一郎, 屋比久 賢光, 國場 司, 照屋 太輝, 仲村 武裕, 與那嶺 正人, 上原 盛幸, 竹本 のぞみ, 仲村 英昭, 難波 豊隆, 河本 絵里子, 砂川 澄人, 植田 玲, 池間 朋己, 島尻 佳典, 森 崇寧, 内田 信一, 益崎 裕章.
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 二つのBartter症候群責任遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を認めた塩喪失腎症の1例 (2018)
  • Author(s): 松村 一騎, 梅根 隆介, 中村 祐太, 黒部 由佳, 新井 英之, 村谷 良昭, 前田 兼徳, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 西野 友哉.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] COL4A4遺伝子新規ヘテロ接合体ナンセンス変異を認めた常染色体優性アルポート症候群の一例 (2018)
  • Author(s): 桑原 加奈子, 秋久 太良, 若山 慈恵, 真壁 志帆, 佐藤 尚代, 新田 孝作, 望月 俊雄, 種田 積子, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 偽性低アルドステロン症2型が強く疑われる一家系 (2018)
  • Author(s): 酒匂 崇史, 関根 章成, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 諏訪部 達也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 星野 純一, 澤 直樹, 乳原 善文, 高市 憲明.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] ARBにより尿蛋白が著減したBartter症候群3型の一例 (2018)
  • Author(s): 青木 雄平, 森戸 卓, 岩崎 千尋, 角田 幸雄, 本田 一穂, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 内田 信一, 波多野 道康.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 蛋白尿を呈するGitelman症候群の一例 (2018)
  • Author(s): 大塚 智之, 鈴木 仁, 中山 麻衣子, 狩野 俊樹, 上田 誠二, 木原 正夫, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 鈴木 祐介.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 重篤な腎不全家系の原因としてUromodulin(UMOD)遺伝子変異を認めた一例 (2018)
  • Author(s): 池ノ内 健, 野村 尚弘, 磯部 清志, 森 崇寧, 田中 春奈, 安藤 史顕, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 蘇原 映誠, 岡戸 丈和, 頼 建光, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 非典型的な経過をたどり遺伝子検査にて診断し得た常染色体優性多発性嚢胞腎の一例 (2018)
  • Author(s): 鳥光 拓人, 山崎 拓也, 小杉 将太郎, 唐澤 隆明, 今福 俊夫, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] Genomic Background of Adults with Suspected Ciliopathy on Renal Biopsy. (2018)
  • Author(s): Fujimaru T, Mori T, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Nagatsuji K, Nagahama K, Mishima E, Mochizuki T, Sekine A, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history. (2018)
  • Author(s): Fujimaru T, Mori T, Sekine A, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Nomura N, Iimori S, Naito S, Okado T, Rai T, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome big data will open the way of the future in nephrology. (2018)
  • Author(s): Mori T.
  • Organizer: 第5回次世代腎研究アカデミー.
  • Invited
• [Presentation] Development and application of comprehensive genetic testing system for major inherited kidney diseases, using next-generation sequencing with custom panels. (2018)
  • Author(s): Sohara E, Mori T, Uchida S.
  • Organizer: 20th Nephrology Symposium.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: https://tmd-kid.jp