2017 Fiscal Year Annual Research Report
The functional role of Nardilysin in pancreatitis and pancreatic ductal adenocarcinoma formation
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17H06804
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
生田 耕三 京都大学, 医学研究科, 医員 (60802741)
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| Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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| Keywords | 膵炎 / 膵癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究室では、ナルディライジン(Nardilysin;Nrdc)の消化器臓器における役割について検討している。本研究では、膵組織におけるNrdcの役割を明らかにするため、膵特異的にNrdcを欠失させたマウス(Nrdc-cKOマウス)を用いて、平成30年3月31日までに以下の検討を行った。
(1) 予備的解析で、Nrdc-cKOマウスに腺房導管異形成(acinar to ductal metaplasia:ADM)を伴う膵炎が自然発生することが分かっていた。本研究で、アポトーシス、細胞増殖、炎症細胞の浸潤、線維化等について詳しく解析した結果、Nrdc-cKO膵では、アポトーシスと細胞増殖が共に亢進し、繊維化領域が著明に増加していることが分かった。また、膵組織qRT-PCRでの解析によって、Nrdc-cKO膵では炎症性サイトカイン、炎症性ケモカインの発現が上昇していることが分かった。
(2) Nrdc-cKO マウス膵に生じるADMが、細胞自律的か非細胞自律的かを検討するため、まだ炎症が著明でない、生後3週のNrdc-cKO膵から膵外分泌細胞を単離し、単離した膵外分泌細胞の3次元培養を行ったところ、Nrdc-cKO膵の膵外分泌細胞も、野生型マウス膵の膵外分泌細胞と同様、ADMの形成はほぼ認められなかった。ここから、Nrdc-cKO膵のADM形成は、主に非細胞自律的であることが示された。一方、生後3週のNrdc-cKO膵の膵外分泌細胞ではいくつかのケモカインの発現が亢進していることが示され、ケモカインの過剰発現によって膵炎が引き起こされている可能性が示唆された。
(3) Kras変異下において、膵特異的にNrdcをノックアウトしたPtf1a-Cre; Nrdc(flox/flox); KrasLSL-G12Dマウスを作製した。平成30年度以降の解析に備える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初立てた計画に沿って、Nrdc-cKOマウスの解析はほぼ順調に進んでいる。さらに、Ptf1a-Cre; Nrdc(flox/flox); KrasLSL-G12Dも作成しており、今後解析予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)Nrdc-cKO膵や、Nrdc欠失膵外分泌細胞について、マイクロアレイなどの網羅的解析を行う。
(2)アデノウイルスベクターを用いて、Nrdc欠失膵外分泌細胞を作成し解析する。間質細胞との共培養や、抗炎症効果のある薬剤の投与などを行い、膵炎が自然発生するメカニズムについて検討する。
(3)Kras変異存在下において、膵特異的にNrdcをノックアウトしたPtf1a-Cre; Nrdc(flox/flox); KrasLSL-G12Dマウスを解析する。
(4)ヒトの手術検体について、Nrdcに関する解析を行う。また、膵炎や膵癌に関するデータベースを用いて、Nrdcの膵炎、膵癌の発生における役割について検討する。
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Research Products
(7 results)
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[Presentation] Nardilysin functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma through maintaining acinar cell differentiation and suppressing pancreatitis2017
Author(s)
Kozo Ikuta, Akihisa Fukuda, Satoshi Ogawa, Kenji Masuo, Norihiro Goto, Yukiko Hiramatsu, Motoyuki Tsuda, Yoshito Kimura, Yoshihide Matsumoto, Yutaka Takada, Takuto Yoshioka, Takahisa Maruno, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Eiichiro Nishi, Hiroshi Seno
Organizer
DDW 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] ナルディライジンは膵外分泌細胞の維持， 膵炎の抑制を介して，膵発癌を抑制する2017
Author(s)
生田耕三, 福田晃久, 小川智, 増尾謙志, 後藤規弘, 平松由紀子, 津田喬之, 木村佳人, 松本善秀,吉岡拓人, 丸野貴久, 西英一郎, 妹尾浩
Organizer
第 48回日本膵臓学会大会
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