2017 Fiscal Year Annual Research Report
膵前癌病変PanINと膵癌におけるクロマチンリモデリング因子BRG1の役割の探索
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17H06805
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
津田 喬之 京都大学, 医学研究科, 医員 (30802764)
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| Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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| Keywords | 膵癌 / クロマチンリモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵腺房細胞由来の前癌病変PanINにおけるBrg1の役割は不明であり、本研究では、PanIN・PanIN由来膵癌におけるBRG1の役割を明らかにすることを目的としている。
本年度、申請者は膵腺房細胞特異的にKrasを活性化させBrg1を欠失させたマウス(Ptf1a-CreER ;KrasG12D; Brg1f/fマウス)において、膵炎を起こし、膵炎下でもPanINの減少がみられることを見出した。また、膵腺房細胞特異的に変異Kras、p53を導入しBrg1を欠失させたマウスを作成し、ヒト膵癌でKras変異についで多いp53変異の存在下でもPanINの減少がみられることを見出した。これにより、様々な膵癌マウスモデルでBrg1欠失によりPanIN形成が抑制されることが明らかになった。
また、申請者はこれまでの研究結果から、「BRG1はSOX9を介してPanINの形成に寄与している」と仮説を立てている。そこで膵腺房細胞特異的にKrasを活性化させBrg1を欠失し、かつSox9を強制発現させたマウスを作成し(Ptf1a-CreER; KrasG12D; Brg1f/f;Sox9OEマウス)、PanINの形成につき評価を行った。この結果、Sox9の強制発現により、Brg1の欠失によるPanINの減少がみられなくなることを見出し、BRG1がSOX9を介してPanIN形成に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
また、dual recombinase systemを用いた、PanIN、PanIN由来膵癌形成後にBRG1を欠失させる新規膵癌マウスモデルについても順調に作成を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通りの解析が進んでおり、結果についても当初予想していた通りの結果がでており、研究はおおむね順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者は、今年度BRG1/SOX9経路が、PanIN形成において必須の役割をもつことをマウスモデルを用いて明らかにした。今後はこの経路がヒト膵癌でも保存されているかどうかを検証する。
また、現在作成中のdual recombinase systemを用いた、PanIN、PanIN由来膵癌形成後にBRG1を欠失させる新規膵癌マウスモデルの解析を行い、PanIN、PanIN由来膵癌形成後の進展においてBRG1が果たす役割を明らかにする。
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