2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the role of BRG1 in acinar cell-derived pancreatic tumorigenesis
| Project/Area Number |
17H06805
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
津田 喬之 京都大学, 医学研究科, 医員 (30802764)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
|
| Keywords | 膵癌 / エピジェネティクス / SWI/SNF / BRG1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、前年度、BRG1/SOX9経路が膵前癌病変PanIN形成において必須の役割をもつことをマウスモデルを用いて明らかにしたが、今年度は、この経路がヒト膵癌でも保存されているかどうかをヒト膵癌免疫染色を用いて検討し、BRG1発現が低下している膵癌では有意にSOX9発現が低下していることを見出した。また、ヒト膵癌の網羅的な遺伝子発現量を解析した公共データベースを用いてBrg1とSox9の遺伝子発現量の検討を行ったところ、同様の相関関係が見出された。このことからBrg1/Sox9経路はヒト膵癌においても維持されていることが示唆された。
また、クロマチン免疫沈降法を用いた実験により、Brg1がSox9のプロモーター領域に直接結合し、さらに、Pdx1などの他のSox9を制御する因子のリクルートメントにも重要な役割を果たすことを明らかにし、Brg1がSox9を制御するメカニズムを明らかにした。
また、dual recombinase systemを用いた、任意の時期にタモキシフェン投与することによりBrg1を欠失させることができるPanINモデルマウス(Pdx1-Flp; FSF-KrasG12D; FSF-Rosa26CreERT2; Brg1f/f マウス)を用い、PanINの形成後にBrg1を欠失させるとPanINが著明に減少することを見出した。また、その機序としてBrg1を欠失させたPanINではアポトーシスがおこっていることを見出した。このことから、Brg1はPanINの維持・進行にアポトーシスの制御を介して必須の役割を持つことを明らかにした。
これらの結果は、膵癌形成においてBrg1が必須であることとそのメカニズムについても明らかにしたものであり、今後、膵癌におけるBrg1をターゲットとした創薬の検討につながる極めて重要な結果である。
|
| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
