Investigation of the molecular mechanism of inflammation and bone metabolism.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H06883
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 松本 佳則 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (80803155)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Keywords: 骨代謝 / サイトカイン産生

Outline of Annual Research Achievements

ⅰ）Tankyraseと炎症のメカニズム：Tnks-/-Tnks2fl/fl LysM-Creマウスで見られる炎症は、その基質蛋白である3BP2の上昇により見られることが明らかとなった。
ⅱ）In vitroでのサイトカイン産生メカニズムの解明：Tnks-/-Tnks2fl/fl LysM-Creマウスで見られる炎症性サイトカインの異常産生は3BP2によるToll-like受容体経路の活性化によることが明らかとなった。現在そのメカニズムの更なる解明を続けている。
ⅲ）Tankyrase阻害剤（NVP-TNKS656）の安全性に着目した副作用の検討：Tankyrase阻害剤であるNVP-TNKS656は、AXIN増加を介してWnt/β-catenin経路を阻害する為、細胞増殖抑制作用を有し、癌の新たな治療薬として期待されているが、Tankyrase阻害剤はノックアウトマウスと同様にマクロファージ内で3BP2の発現を上昇させることが明らかとなった。
ⅳ）NVP-TNKS656の破骨細胞活性化作用及びサイトカイン産生作用についての検討：野生型マウス骨髄より分離したマクロファージをRANKL単独（10 ng/ml）またはRANKL(10 ng/ml)とNVP-TNKS656(10 nM)を含んだ培地で培養したところ、NVP-TNKS656で刺激した群では非刺激群と比較して破骨細胞分化能や骨吸収能が著明に増加した。これらの培養条件で得られた細胞内のTNF-αやIL-6mRNAの発現量も上昇が見られた。更にこれらの上昇に3BP2蛋白の発現量の上昇が関与することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特に大きなトラブルはなく、順調に研究は進行している。

Strategy for Future Research Activity

今後の予定として、Tankyrase阻害剤（NVP-TNKS656）の安全性に着目した副作用の検討を更に進めていきたいと考えている。前述の如くTankyrase阻害剤であるNVP-TNKS656は、AXIN増加を介してWnt/β-catenin経路を阻害する為、細胞増殖抑制作用を有し、癌の新たな治療薬として期待されているが、本研究ではTankyraseノックアウトマウスでの検討に加えて、Tankyrase阻害剤を副作用の観点から検討する予定である。
また、3BP2が炎症を制御するメカニズムについても機序の解明に努める。