2017 Fiscal Year Annual Research Report
口腔扁平上皮癌におけるIL-6を介する放射線耐性機序の解明と新規治療法の開発
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17H06974
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
松岡 祐一郎 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (10802100)
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| Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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| Keywords | 口腔癌 / 放射線耐性 / 癌微小環境 / IL-6 / トシリズマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、化学放射線療法に抵抗性を示す腫瘍細胞はInterleukin-6(以下IL-6)を高発現し、IL-6シグナリングが活性化していることを化学放射線療法施行後の口腔扁平上皮癌(以下OSCC)患者検体を用いた免疫組織学的検討にて既に確認している。本研究において、OSCC患者におけるIL-6発現の臨床病理学的意義について明らかにするため、OSCC患者の術前の血液サンプルを使用してELISAを行い、IL-6の発現はOSCC患者のT stageと有意な相関を認めることが確認され、OSCC組織において、IL-6は腫瘍増殖に関与している可能性が示唆された。
また、申請者がこれまでに明らかにしたOSCCのIL-6依存的な放射線抵抗性機構において、IL-6のKeap1-Nrf2システム活性化の詳細なメカニズムを検討する。本研究で、in vitro実験系においてOSCC細胞は時間経過とともにIL-6の細胞外分泌が増加しており、リン酸化STAT3のタンパク質レベルが増加していた。そして、IL-6シグナリング分子であるSTAT3の阻害剤を用いてIL-6-STAT3シグナル伝達経路を阻害した際のOSCC細胞の放射線感受性を検討したところ、コントロール投与群と比較してSTAT3阻害剤投与群では有意に放射線感受性が高いことが確認された。これらの結果より、OSCC細胞において、IL-6-STAT3シグナル経路が活性化することで放射線抵抗性に関与する可能性が示唆されたが、今後は、IL-6-STAT3シグナル経路を阻害することでNrf2抗酸化経路に及ぼす影響をさらに検討することを目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね順調に進展していると考える。血液サンプルを使用したELISAを行い、OSCC組織において、IL-6は腫瘍増殖に関与している可能性が示唆された。
また、IL-6のKeap1-Nrf2システム活性化機構の解明に関して、OSCC細胞においてIL-6は、オートクライン機構によりSTAT3の活性化に関与している可能性が示唆された。そして、放射線感受性試験を行ったところ、STAT3シグナリングを阻害することで有意に放射線感受性が増加した。
これまでの申請者が得ていた結果とあわせると、OSCC細胞において、IL-6はKeap1-Nrf2システムおよびSTAT3を活性化することで放射線抵抗性に寄与する可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
OSCCにおけるIL-6依存的な放射線耐性のメカニズムを、IL-6阻害剤であるヒト化抗IL-6受容体抗体 (トシリズマブ)やSTAT3阻害剤を用いてin vivo実験系において検討する。さらに、得られた腫瘍片サンプルを使用して新たなOSCC放射線抵抗性の分子ネットワークを解析する。
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[Journal Article] Tumor budding as a novel predictor of occult metastasis in cT2N0 tongue squamous cell carcinoma.2018
Author(s)
Sakata J, Yamana K, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Nagata M, Hirosue A, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Hiraki A, Shinohara M, Toya R, Murakami R, Nakayama H
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Journal Title
Human Pathology
Volume: 76
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Predictive value of the combination of SMAD4 expression and lymphocyte infiltration in malignant transformation of oral leukoplakia.2017
Author(s)
Sakata J, Yoshida R, Matsuoka Y, Nagata M, Hirosue A, Kawahara K, Nakamura T, Nakamoto M, Hirayama M, Takahashi N, Nakashima H, Arita H, Ogi H, Hiraki A, Shinohara M, Nakayama H.
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Journal Title
Cancer Medicine
Volume: 6
Pages: 730-738
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] FBXW7 expression affects the response to chemoradiotherapy and overall survival among patients with oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study.2017
Author(s)
Hidetaka Arita, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Yuichiro Matsuoka1, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Taku Kojima, Ryo Toya, Ryuji Murakami, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara and Hideki Nakayama.
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Journal Title
Tumour Biology
Volume: 39
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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