Elucidation of genetic basis for the brain malformations caused by somatic mosaic mutations.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H06994
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 藤田 京志 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助手 (20805113)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Keywords: 視床下部過誤腫 / 限局性皮質異形成 / 次世代シークエンス / 体細胞変異

Outline of Annual Research Achievements

難治性てんかんを発症する視床下部過誤腫 (Hypothalamic hamartoma, HH) または限局性皮質異形成 (Focal cortical dysplasia, FCD) の原因となる脳組織特異的な体細胞変異を検出し新規疾患責任遺伝子を同定することを目的として解析を行なった。
HHについては全エクソームシークエンスと分子バーコードを用いたターゲットキャプチャー、マイクロアレイを用いて解析を実施し、新規疾患責任遺伝子を同定した。新規責任遺伝子と変異はKIAA0556の生殖細胞系列変異、PTPN11のHH組織特異的な変異（体細胞変異）、 DYNC2H1の生殖細胞系列変異と体細胞変異の2-hitであり、これらがHHの発生に関与している可能性について論文を作成し、採択された。HHの原因としてすでに報告されている遺伝子はソニックヘッジホッグシグナリングや繊毛に関与していることが知られており、KIAA0556、DYNC2H1も同様であった。PTPN11は繊毛に関連していることが少数報告されているが、同遺伝子はRAS/MAPKシグナリングに関与し、悪性腫瘍やヌーナン症候群の原因遺伝子であることが広く知られており、HHの新しい発生機序が示唆された。また、先天性疾患で体細胞変異を含む2-hitの変異がFCD等で報告されているが、HHでは初めての報告となった。
FCDは脳組織サンプルがある場合には初めに分子バーコードを用いたターゲットキャプチャーを用いて、FCDとの関連が既に知られている遺伝子またはMTORパスウェィに関連した遺伝子について変異解析を実施した。ターゲットキャプチャーで変異を認めない症例に対しては解析対象遺伝子を広げて血液と脳組織由来DNAのペアサンプルで全エクソームシークエンスを実施したが、現時点ではFCDの新規疾患責任遺伝子の候補は認められていない。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pathogenic variants of DYNC2H1, KIAA0556, and PTPN11 associated with hypothalamic hamartoma (2019)
  • Author(s): A. Fujita, T. Higashijima, H. Shirozu, H. Masuda, M. Sonoda, J. Tohyama, M. Kato, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, S. Mitsuhashi, T. Mizuguchi, A. Takata, S. Miyatake, N. Miyake, M. Fukuda, S. Kameyama, H. Saitsu, and N. Matsumoto.
  • Journal Title: Neurology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SOFT syndrome in a patient from Chile (2019)
  • Author(s): K. Saida, S. Silva, B. Solar, A. Fujita, K. Hamanaka, S. Mitsuhashi, E. Koshimizu, T. Mizuguchi, S. Miyatake, A. Takata, N. Miyake and N. Matsumoto
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 179 Pages: 338-340
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies (2019)
  • Author(s): K. Hamanaka, Y. Sugawara, T. Shimoji, T. I. Nordtveit, M. Kato, M. Nakashima, H. Saitsu, T. Suzuki, K. Yamakawa, I. Aukrust, G. Houge, S. Mitsuhashi, A. Takata, K. Iwama, A. Alkanaq, A. Fujita, E. Imagawa, T. Mizuguchi, N. Miyake, S. Miyatake and N. Matsumoto
  • Journal Title: Eur J Hum Genet Volume: 27 Pages: 378-383
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0289-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • Author(s): K. Hamanaka, S. Miyatake, E. Koshimizu, Y. Tsurusaki, S. Mitsuhashi, K. Iwama, A. N. Alkanaq, A. Fujita, E. Imagawa, Y. Uchiyama, N. Tawara, Y. Ando, Y. Misumi, M. Okubo, M. Nakashima, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, A. Iida, I. Nishino and N. Matsumoto
  • Journal Title: Genet Med Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel CYCS mutation in the alpha-helix of the CYCS C-terminal domain causes non-syndromic thrombocytopenia (2018)
  • Author(s): Y. Uchiyama, K. Yanagisawa, S. Kunishima, M. Shiina, Y. Ogawa, M. Nakashima, J. Hirato, E. Imagawa, A. Fujita, K. Hamanaka, S. Miyatake, S. Mitsuhashi, A. Takata, N. Miyake, K. Ogata, H. Handa, N. Matsumoto and T. Mizuguchi
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 94 Pages: 548-553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two Japanese cases of epileptic encephalopathy associated with an FGF12 mutation (2018)
  • Author(s): R. Takeguchi, K. Haginoya, Y. Uchiyama, A. Fujita, M. Nagura, E. Takeshita, T. Inui, Y. Okubo, R. Sato, T. Miyabayashi, N. Togashi, T. Saito, E. Nakagawa, K. Sugai, M. Nakashima, H. Saitsu, N. Matsumoto and M. Sasaki
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 40 Pages: 728-732
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.04.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • Author(s): S. Miyatake, S. Schneeberger, N. Koyama, K. Yokochi, K. Ohmura, M. Shiina, H. Mori, E. Koshimizu, E. Imagawa, Y. Uchiyama, S. Mitsuhashi, M. C. Frith, A. Fujita, M. Satoh, M. Taguri, Y. Tomono, K. Takahashi, H. Doi, H. Takeuchi, M. Nakashima, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, ... T. Hennet and N. Matsumoto
  • Journal Title: Ann Neurol Volume: 84 Pages: 843-853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • Author(s): A. Fujita, H. Tsukaguchi, E. Koshimizu, H. Nakazato, K. Itoh, S. Kuraoka, Y. Komohara, M. Shiina, S. Nakamura, M. Kitajima, Y. Tsurusaki, S. Miyatake, K. Ogata, K. Iijima, N. Matsumoto and N. Miyake
  • Journal Title: Ann Neurol Volume: 84 Pages: 814-828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expanding the phenotype of IBA57 mutations: related leukodystrophy can remain asymptomatic (2018)
  • Author(s): K. Hamanaka, S. Miyatake, A. Zerem, D. Lev, L. Blumkin, K. Yokochi, A. Fujita, E. Imagawa, K. Iwama, M. Nakashima, S. Mitsuhashi, T. Mizuguchi, A. Takata, N. Miyake, H. Saitsu, M. S. van der Knaap, T. Lerman-Sagie and N. Matsumoto
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 63 Pages: 1223-1229
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0516-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive genetic analysis of somatic and germline mutations in individuals with hypothalamic hamartoma. (2018)
  • Author(s): Atsushi Fujita, Takefumi Higashijima, Hiroshi Shirozu, Hiroshi Masuda, Masaki Sonoda, Jun Tohyama, Mitsuhiro Kato, Mitsuko Nakashima, Yoshinori Tsurusaki, Satomi Mitsuhashi, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Satoko Miyatake, Noriko Miyake, Masafumi Fukuda, Shigeki Kameyama, Hirotomo Saitsu, and Naomichi Matsumoto.
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第63回大会