Establishment of pentraxin3 as a t-PA adaptive marker reflecting the progression of cerebral infarction

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H07300
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 中野 貴文 福岡大学, 薬学部, 助教 (40804539)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Keywords: 脳梗塞 / PTX3 / t-PA

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は、脳梗塞発症からの経過時間と血中PTX3の関係性を動物およびヒト臨床検体を用いて解析した。血栓溶解薬の組織プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)は脳梗塞に対し、劇的な治療効果を示す。しかし、脳梗塞の病態が進行した状態で、t-PAを投与すると脳出血が生じるリスクが高くなる。そのため、t-PAが投与できるのは脳梗塞発症後4.5時間以内と限定されているが、発症時刻の聴取は困難な場合が多く、t-PA適応の判断が難しいことが課題となっている。そのため。t-PA 投与を支持するバイオマーカーを発見することができれば、t-PA適応患者の増加が期待される。
本研究成果より、脳梗塞モデルマウスにおいて、脳梗塞発症から時間の経過に従って脳内PTX3発現量が上昇することが明らかとなった。また、同様に血中PTX3濃度も上昇することから、脳内の異変を末梢血で早期に判断できる指標として有用なマーカーであるといえる。更に、脳梗塞モデルマウスにおいて、血中PTX3濃度の上昇がみられない時点でt-PAを投与した場合、脳出血の合併症がなかった。一方で、血中PTX3濃度の上昇がみられる時点でt-PAを投与した場合は、脳出血の合併症が認められた。このことから、血中PTX3濃度を測定することは、脳梗塞の進行度を予測することが可能であり、更には、t-PAの適応を判断するバイオマーカーとして有用であることが動物実験より明らかになった。
更に、動物実験の結果をもとに、脳梗塞患者の血液検体を用いて、血中PTX3濃度と脳梗塞発症からの経過時間、重症度などに関連性があるかを検討した。その結果、PTX3濃度は脳梗塞からの経過時間および重症度と関連性を持つ可能性があることがわかった。
これらの結果から、脳梗塞患者の血中PTX3濃度の測定は、t-PA治療の適・不適を判断する指標の一つになる可能性がある。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Long-ｔerm ｔreatment with ｔhrombomodulin improves functional outcomes after cerebral ischemia even if administration is delayed (2019)
  • Author(s): Nakano T, Nakamura Y, Matsuyama K, Irie K, Yasumura M, Hirata Y, Yamasaki M, Misumi K, Yamashita Y, Myose T, Matsuo K, Sano K, Kamimura H, Ishikura H, Egawa T, Mishima K.
  • Journal Title: Thromb Haemost Volume: 119 Pages: 467-478
  • DOI: 10.1055/s-0038-1677532
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Goreisan prevents brain edema after cerebral ischemic stroke by inhibiting aquaporin 4 upregulation in mice (2018)
  • Author(s): Nakano T, Nishigami C, Irie K, Shigemori Y, Sano K, Yamashita Y, Myose T, Tominaga K, Matsuo K, Nakamura Y, Ishikura H, Kamimura H, Egawa T, Mishima K.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 27 Pages: 758-763
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.10.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト遺伝子組み換えトロンボモジュリンの慢性期連日投与が脳梗塞の機能的予後に与える影響 (2019)
  • Author(s): 中野 貴文, 仲村 佳彦, 入江 圭一, 松山 清, 山﨑 元貴, 安村 真子, 山下 郁太, 明瀬 孝之, 石倉 宏恭, 三島 健一, 江川 孝
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 脳虚血モデルマウスに対するアンチトロンビンⅢ製剤の有用性 (2019)
  • Author(s): 岡野 志のぶ, 中野 貴文, 仲村 佳彦, 入江 圭一, 山崎 元貴, 神崎 愛, 山下 郁太, 明瀬 孝之, 佐藤 朝光, 松尾 宏一, 佐野 和憲, 三島 健一
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Long-term treatment with recombinant human soluble thrombomodulin improves ischemic brain damage via regulating systemic HMGB1 levels in mice (2018)
  • Author(s): Nakano T, Nakamura Y, Irie K, Yamashita Y, Myose T, Takase Y, Matsuo K, Kamimura H, Ishikura H, Sano K, Egawa T, Mishima K.
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuroprotective effect of recombinant human soluble thrombomodulin against cerebral ischemic stroke via regulation of high-mobility group box 1 in mice (2018)
  • Author(s): Nakano T, Irie K, Nakamura Y, Sano K, Yamashita Y, Myose T, Matsuo K, Ishikura H, Egawa T, Mishima K
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of delayed treatment with ADAMTS13 on cerebral ischemic injury compared with tPA (2018)
  • Author(s): Nakano T, Irie K, Yamashita Y, Myose T, Sano K, Nakamura Y, Satho T, Kai M, Tominaga K, Kamimura H, Mishima K, Egawa T
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research