2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of leukemogenesis through MLL-AF4 and its regulatory factors
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17H07379
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
奥田 博史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外来研究員 (10629215)
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| Project Period (FY) |
2017-08-25 – 2019-03-31
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| Keywords | 白血病 / MLL / SL1 / AEP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
t(11q23)転座によってMLL融合遺伝子が形成され、その遺伝子産物であるMLLキメラの発現が予後不良のMLL白血病を引き起こす。主なMLLキメラは融合したAF4複合体(AEP)を介して転写を恒常的に活性化させ、未分化な造血細胞の自己複製を無制限に促進させる。これまでに研究代表者はRNAポリメラーゼIの基本転写因子であるSL1複合体がAEPと結合することで、MLLキメラによる転写を活性化することを明らかにした。本研究は研究代表者が発見したAEP-SL1複合体が血液細胞特異的な転写複合体として転写を活性化するメカニズムの解明を目的とする。研究代表者はMLL-AEP-SL1転写活性化複合体に結合する新規共作用複合体としてRSBN複合体を同定し、同定した複合体はMLL融合遺伝子で不死化した造血細胞の生存に重要であることを明らかにした。さまざまな複合体精製実験から、このRSBN複合体はAEPとSL1が複合体を形成している時に、特異的にSL1に会合することが示唆された。また、飢餓状態や接触阻害によって増殖を抑制された細胞から精製したRSBN1複合体の構成因子はタンパク質の修飾状態が異なることが明らかとなった。さらに、これらの複合体は人口的なプロモーター上で機能的な複合体を形成できることが明らかとなった。これらのことから、RSBN１複合体が転写活性化複合体であるAEP-SL1に会合する新規複合体であることが明らかとなり、この複合体が細胞の状態によってAEP-SL1の機能制御を行なっている可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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