2018 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenome abnormality in leukemic stem cells
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17J02389
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
久保田 翔 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(PD)
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2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / CML / TIF1beta |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病は造血幹細胞から発生するがんであり、白血病細胞の自律的増殖と成熟血液細胞の産生障害を特徴とする。近年、がんは加齢など環境因子に伴うエピゲノム変異に加えて、遺伝子変異や染色体異常などのゲノム変異が付加蓄積した病態としても新たに認識されつつある。ただし、こうした変異の協調作用によるがん発症のメカニズムは未だ明らかでない。こうした状況の中、申請者は“BCR-ABLチロシンキナーゼによるTIF1betaリン酸化を介したエピゲノム制御異常がCML幹細胞を発生・進展させる”仮説を得た。本研究ではこれらのエピゲノムとCMLとの関わりについて明らかにすることを目的とする。
細胞株を用いた実験では内在性TIF1betaをノックダウンした後に、TIF1betaまたはTIF1beta-3YFリン酸化欠失変異体を導入したヒト白血病細胞株K562を樹立した。この細胞株を用いてFLAG-TIF1betaまたはFLAG-TIF1beta-3YF結合蛋白を精製した後にLC/MS解析によって、TIF1betaチロシンリン酸化特異的なクロマチン結合複合体のタンパク質を同定している。現在ノックアウトスクリーニングによる共役分子の同定にすでに取り掛かっている。
マウスを用いた実験ではSTOP-ROSA-BCR-ABLのコンデイショナルノックインマウスにおいてTIF1betaをノックアウトしたところ生存期間が有意に改善した。また、BCR-ABLTIFbetaKOマウスでは著しくCMLの進展を阻害し、一部のマウスでは白血病幹細胞を含めて、白血病が消失した。現在これらのメカニズムについて解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は特に次世代シーケンサーを使った解析やスクリーニングを推進していく。さらに、今後は研究成果をまとめ、世界に研究成果を発信していきたいと考えている。
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