2017 Fiscal Year Annual Research Report
NRF2活性化を伴う悪性がんに対する新規治療薬の開発
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17J04895
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
林 真貴子 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺がん / NRF2 / KEAP1 / 治療抵抗性 / 酸化ストレス / 生体防御因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NRF2は、細胞が酸化・親電子性ストレスにさらされた際に、解毒代謝酵素や抗酸化酵素の発現を誘導して、細胞を防御する転写因子である。正常細胞ではNRF2は抑制因子KEAP1によって制御されるが、細胞が活性酸素種や求電子性物質にさらされると、NRF2はKEAP1による制御から外れて活性化する。最近、肺がんなど一部のがんではNRF２あるいはKEAP1の体細胞変異等によってNRF2が恒常的に活性化していることが報告された。NRF2の恒常的活性化は、がん細胞に放射線治療や化学療法への耐性を付与することで、がんを悪性化させる。実際にNRF２活性化がん患者の予後は不良であり、有効な治療法は見つかっていない。本研究は、活性化したNRF2を阻害することにより、治療困難な悪性がんに対する新規治療法の開発を目指すものである。
今年度は、すでに取得しているNRF2阻害剤の候補化合物の最適化と、NRF2阻害剤の薬効をin vivoで評価するためのNRF2活性化がんモデルマウスの樹立を行った。まず前者では、東北大学大学院 薬学研究科との共同研究のもとで、NRF2阻害剤の候補化合物を合成展開し、これらの化合物のNRF2転写活性阻害能を、レポーター細胞を用いて評価した。今年度は、52種類の類縁化合物を評価し、化合物の構造とNRF2阻害活性との相関の理解が進んだ。次に後者では、活性化型KRASによる肺腺がんマウスモデルにKEAP1条件付き欠失マウスを組み合わせることによって、NRF2活性化を伴う肺腺がんを誘導した。NRF2を活性化させることにより、肺重量の増加と腫瘍面積の増大が観察され、がんが悪性化していることが確認できた。次年度以降にこのマウスモデルを用いてNRF2阻害剤の評価を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NRF2阻害剤の候補化合物の評価では、52種類の類縁化合物を合成し、そのNRF2阻害活性を評価した。この結果から、NRF2阻害に必須の構造を見出すことができ、構造活性相関の理解が進んだ。NRF２活性化がんモデルマウスの樹立では、活性化型KRAS発現誘導による肺腺がんモデルにKEAP1条件付き欠失モデルを組み合わせることによって、NRF2活性化を伴う肺腺がんモデルを樹立することができた。このモデルにおいて、NRF2の活性化による腫瘍の増大が観察され、悪性化していることも確認できた。これらのことから、「おおむね順調に進展している」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
NRF2阻害剤の候補化合物の評価では、本年度の結果を受け、より阻害能の高い化合物を得るための最適化を行う。さらに、阻害能に影響しない分子骨格箇所へのプローブ化を検討する。プローブ化が実現されれば、投与後に薬剤が体内のどこにどれだけ蓄積するかを、より正確に特定・評価することが期待できる。さらに、樹立したNRF2活性化肺がんモデルマウスを用いて、阻害剤の活性をin vivoで評価する。レポーター細胞実験の結果をもとに、阻害剤の候補化合物を1-2種類に絞り込み、NRF2活性化肺がんモデルマウスに投与する。これにより、候補化合物の薬効（腫瘍退縮効果）および体内動態を解析する。また、現時点で最も阻害能の高い化合物を用いて、NRF2阻害の作用機序を解析する。
さらに上記の解析に加えて、別の視点からNRF2活性化がんを抑制する試みを行う。がん細胞でのNRF2活性化はがんの悪性化に働く一方で、がん細胞を取り巻く非がん細胞（特に免疫細胞）におけるNRF2活性化は、がん抑制に働くことが示唆されている。そこで、がん微小環境でNRF2を活性化することによって、治療困難なNRF2活性化がんを抑制できるか否かの検証を行う。樹立したNRF2活性化肺がんモデルマウスにNRF2活性化剤を投与することよって、腫瘍退縮効果がみられるかを解析し、仮説を検証する。
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