2018 Fiscal Year Annual Research Report
新規マウス肝再生モデルによる肝前駆細胞から肝細胞への分化過程の解析
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17J06605
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山田 みなみ 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | 胆管上皮細胞 / 肝前駆細胞 / 肝再生 / 三次元培養系 / ライブイメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重篤あるいは慢性的な障害を受けた肝臓では、胆管上皮細胞に由来する肝前駆細胞が活性化され、これが肝細胞へと分化することで肝再生が担われる。これまで、こうした肝再生過程の解析に有用なマウスモデルが存在せず、分子機構の解明にまで至っていなかった。 これまでに、細胞ストレス応答シグナル経路のコアとなるがん抑制遺伝子産物に注目し、これをアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)により生体マウスの肝細胞で強制発現させることで、肝前駆細胞から肝細胞への分化を誘導可能な新たなマウスモデルの樹立に成功していた。本研究では、このAAVによる強制発現マウス肝障害・再生モデルを用いて、肝前駆細胞から肝細胞への分化に関わる分子機構の解明に取り組むことを目的としている。
本年度はそのモデルにおいて、胆管上皮細胞をシングルセルレベルで解析することで、肝細胞へ分化しうる胆管上皮細胞の一部の集団を特定することを試みた。この解析からは、胆管上皮細胞の中に存在する肝前駆細胞を同定できなかったが、今年度のデータを用いることで、胆管上皮細胞のheterogeneityについて新たな知見が得られることが想定される。
また、肝前駆細胞の活性化を付随する胆管のリモデリングそのものの分子基盤の解明という、異なるアプローチを用いることによって、新しい知見も得られている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はそのモデルにおいて、胆管上皮細胞をシングルセルレベルで解析することで、肝細胞へ分化しうる胆管上皮細胞の一部の集団を特定することを試みた。この解析からは、胆管上皮細胞の中に存在する肝前駆細胞を同定できなかったが、今年度のデータを用いることで、胆管上皮細胞のheterogeneityについて新たな知見が得られることが想定される。
また、肝前駆細胞の活性化を付随する胆管のリモデリングそのものの分子基盤の解明という、異なるアプローチを用いることによって、新しい知見が得られている。
また、学会での成果報告も定期的に行っており、プロジェクト全体が概ね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vitro培養系による解析から、胆管のリモデリングには、その構造を保つような機構が胆管自身に備わっていること、また、その維持機構が破綻した場合の表現型を発見することができた。胆管上皮細胞内で働く遺伝子によって、その構造が維持されることは新規の知見であり、この新しい概念とそれを制御する因子を明らかにするという形で、学術論文にまとめようと考えている。そのため、学術論文にまとめるために、以下の実験を計画してい る。
1 胆管構造を制御するために必須の遺伝子の同定
2 遺伝子欠損マウスを用いたin vivoにおける候補遺伝子の機能評価解析
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