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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Influence of immune response for tumor evolution

Research Project

Project/Area Number 17J09900
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

冨樫 庸介  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター 免疫トランスレーショナルリサーチ分野, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Keywordsがん免疫編集 / 体細胞変異 / T細胞 / インターフェロンγ
Outline of Annual Research Achievements

腫瘍に対する免疫応答が、がんの進化・腫瘍不均一性に与える影響、すなわち腫瘍のゲノムを編集し悪性化や治療の耐性化に寄与するかどうかを明らかにする目的で、まず活性化したT細胞と腫瘍細胞株とを共培養した場合に上昇してくる遺伝子について解析を行った。共培養の系では特徴的な遺伝子群がコントロールに比較して腫瘍側で上昇しており、その遺伝子群は変異の誘導などにも関わっている可能性が考えられた。カラムを用いて共培養しても同様の結果が得あれらたため、液性因子に注目した。活性化したT細胞が分泌する液性因子としてはインターフェロンγやTNFα、IL-2などが有名であり、それぞれ中和抗体を用いてブロックしたところ、その遺伝子群の発現上昇はインターフェロンγ抗体により阻害された。そこでマウスモデルを用いてB16細胞株のgp100というがん抗原に対して特異的なTCRを持つpMEL-1マウスを使用してこの遺伝子群の上昇を解析したところ、野生型マウスに比べてpMEL-1マウスのほうがこれら遺伝子群の上昇が認められ、さらにインターフェロンγノックアウトマウスとpMEL-1マウスをかけあわせて同様の実験を行ったところ、遺伝子群の上昇がキャンセルされた。今後実際にこれら遺伝子群を強制発現もしくはノックダウンした場合に腫瘍細胞の遺伝子異常にどのような影響を与えるかを解析する予定である。
また実際の臨床検体の解析でもこれら遺伝子群と免疫応答に関わる遺伝子群の発現状況が正の相関を認め、TCGAといった公共データベースでも同様の傾向が見られた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

In vitroの解析はほぼ終了し、マウスモデルでも確認でき、さらに臨床検体のデータでも同様の結果が示されており、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

同定した遺伝子群について強制発現株、ノックダウン株を作成し、実際に腫瘍がどのように進化していくかを検証する予定である。さらに抗PD-1抗体の効果についても実験におり検証する予定である。
また不均一性を評価するために病理スライドの免疫細胞浸潤を評価し、マイクロダイセクションでDNA/RNAを抽出し同様な遺伝子群の変化について解析予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2018 2017

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Suppression from beyond the grave2017

    • Author(s)
      Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 18 Pages: 1285~1286

    • DOI

      10.1038/ni.3870

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment2017

    • Author(s)
      Haratani K.、Hayashi H.、Tanaka T.、Kaneda H.、Togashi Y.、Sakai K.、Hayashi K.、Tomida S.、Chiba Y.、Yonesaka K.、Nonagase Y.、Takahama T.、Tanizaki J.、Tanaka K.、Yoshida T.、Tanimura K.、Takeda M.、Yoshioka H.、Ishida T.、Mitsudomi T.、Nishio K.、Nakagawa K.
    • Journal Title

      Annals of Oncology

      Volume: 28 Pages: 1532~1539

    • DOI

      10.1093/annonc/mdx183

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical significance of Akt2 in advanced pancreatic cancer treated with erlotinib2017

    • Author(s)
      Banno Eri、Togashi Yosuke、De Velasco Marco A.、Mizukami Takuro、Nakamura Yu、Terashima Masato、Sakai Kazuko、Fujita Yoshihiko、Kamata Ken、Kitano Masayuki、Kudo Masatoshi、Nishio Kazuto
    • Journal Title

      International Journal of Oncology

      Volume: 50 Pages: 2049~2058

    • DOI

      10.3892/ijo.2017.3961

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A2017

    • Author(s)
      Chiba Masato、Togashi Yosuke、Bannno Eri、Kobayashi Yoshihisa、Nakamura Yu、Hayashi Hidetoshi、Terashima Masato、De Velasco Marco A.、Sakai Kazuko、Fujita Yoshihiko、Mitsudomi Tetsuya、Nishio Kazuto
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 17 Pages: 281

    • DOI

      10.1186/s12885-017-3263-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regulatory T Cells: Molecular and Cellular Basis for Immunoregulation2017

    • Author(s)
      Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
    • Journal Title

      Current Topics Microbiology and Immunology

      Volume: 410 Pages: 3~27

    • DOI

      10.1007/82_2017_58

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Innate control of antitumor immunity by cancer cells2018

    • Author(s)
      Togashi Yosuke
    • Organizer
      The 33th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
    • Invited
  • [Presentation] Translational Research of Cancer Immunology in Gastric Cancer2018

    • Author(s)
      Togashi Yosuke
    • Organizer
      胃癌学会総会
    • Invited
  • [Presentation] Clinicopathological, genomic and immunological features of hyperprogressive disease during PD-1 blockade in gastric cancer patients2018

    • Author(s)
      Togashi Yosuke, Kamada Takahiro, Sasaki Akinori, Nakamura Yoshiaki, Fukuoka Shota, Tada Yasuko, Kawazoe Akito, Shitara Kohei, Nishikawa Hiroyoshi
    • Organizer
      ASCO
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Control of immune suppressive cells for effective cancer therapy2017

    • Author(s)
      Togashi Yosuke
    • Organizer
      アジア太平洋癌学会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Translational Research for predictive biomarkers and novel cancer immunotherapies beyond PD-1/PD-L1 blockade therapies2017

    • Author(s)
      Togashi Yosuke
    • Organizer
      日本臨床腫瘍学会総会
    • Invited

URL: 

Published: 2018-12-17  

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