2017 Fiscal Year Annual Research Report
がんの内用放射線治療への応用を目指したSurvivin標的ペプチド疑似体の開発
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17J11488
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
石川 夏海 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬学 / 放射線 / 内用放射線療法 / ペプチド / 癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ほぼすべてのがんを対象とした、がん組織に高選択的に集積する内用放射線治療薬剤の開発を目的とする。Survivinは最もがん選択的な蛋白の一つであり、放射線治療への抵抗性の獲得にも関与している。Survivinへ特異的に結合する内用放射線治療薬剤を開発することができれば、病巣部においてsurvivinの機能障害を引き起こし、放射線への抵抗性を退縮させると同時に、放射線による攻撃を行うことが可能となるため、相乗的な抗がん作用が期待できる。そこで、本研究では極めてがん組織選択的な内用放射療法を可能とするsurvivinを標的としたペプチドミメティクスの開発を目指す。また、細胞内蛋白であるsurvivinへの到達を達成するため膜透過性ペプチドを融合させ、さらに細胞殺傷能力の高い90Y等の放射性核種を導入した放射性薬剤の創製を行っていく。
前年度までに、新たな結合メカニズムにてsurvivinに結合性を示すペプチド誘導体の開発に成功しており、今年度はさらに親和性および代謝安定性の高いペプチドの開発を試みた。また、化合物添加によるがん細胞の増殖抑制能の評価や、細胞内のsurvivin発現量の評価などを行っており、種々のペプチド誘導体のメカニズムを含めた抗腫瘍活性の評価を行っているところである。
さらに、現在FRETの原理に基づき、survivinに結合した時にのみ蛍光を発することで、生体内におけるsuvivinの挙動を追跡できるsurvivin結合応答型蛍光プローブの開発を目指し、基礎検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに評価を行ってきたsurvivin結合ペプチドであるINC peptidesのうち、最も結合性の高かったINC16-22について、非天然型のアミノ酸を組み込んだものや、膜透過性ペプチドであるr9-INC7などの評価を新たに行った。その結果、これらのINC peptidesが既報の低分子survivin阻害剤に比べて高いがん細胞増殖抑制能を有することを見出した。また、INC peptides添加により、細胞内のsurvivinの発現量が減少しており、細胞内survivinを阻害していることが示唆された。
また、BOR peptidesのうち、最も結合性の高かったBOR65-75については、非天然型のアミノ酸を組み込んだものや、環状ペプチドへの誘導化を行い、評価を行っている。
さらに、BOR65-75に、その認識部位に相当するsurvivin由来の部分ペプチドをリンカーに結合させ、そこに蛍光色素および消光分子を導入した分子の開発を行っている。この分子プローブは、FRETの原理に基づき、survivinに結合した時にのみ蛍光を発することで、生体内におけるsuvivinの挙動を追跡できる蛍光プローブとして機能すると期待され、実際にsurvivin存在下において、survivin非存在下に比べて蛍光強度が1.28-2.54倍増加することを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、さらにsurvivinへの結合性が高いペプチド疑似体の開発を目指す。また、survivin標的分子の、蛍光標識体を用いた集積部位の評価や、survivin蛋白の発現変化の測定、細胞増殖抑制作用、アポトーシス誘導作用、DNA損傷作用の評価等を行っていく。さらに、125/131I標識リガンド及び90Y標識リガンドなどの放射標識体に関しても評価を行い、内用放射線治療薬剤としての展開を行っていく。併せて、診断も同時に達成できるセラノスティクス薬剤への応用も目指していく。
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