2018 Fiscal Year Annual Research Report
鉄依存性のネクローシス様細胞死の実行経路を解明する
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17J40226
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
久保田 知里 群馬大学, 生体調節研究所, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Keywords | フェロトーシス / 脂質過酸化 / リポキシゲナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フェロトーシスは、活性酸素種（ROS）の増加に付随した膜脂質の過酸化（Lipid-ROS）の増大によってもたらされる新規細胞死である。我々は、フェロトーシスに関わるROSの一部がオートファジーおよびリソソーム機能に由来することを明らかにしたが、Lipid-ROSの由来や局在は不明である。本研究では、Lipid-ROSの動態を解析し、細胞死を起こす直接的な実行機序を明らかにする。
本研究では、ヒトがん細胞を使用して薬剤誘導フェロトーシスにおけるLipid-ROSの発現と動態を解析した結果、Lipid-ROSは初期にゴルジ・エンドソーム領域で発現したのち、周囲のオルガネラへと広がっていく様子を確認した。フェロトーシスを阻害する脂溶性抗酸化剤や鉄キレート剤は脂質過酸化以後では細胞死抑制効果がなく、遊離鉄が引き起こす不飽和脂質のラジカル連鎖反応が全体に拡大することで細胞死に至ることが示唆された。
一方、多価不飽和脂肪酸を酸化する鉄含有酵素リポキシゲナーゼ(LOX)のフェロトーシスへの関与も検討した。LOX阻害剤やsiRNAによるLOXのノックダウン、また過剰発現により検討した結果、LOXのひとつであるALOX15が膜中の不飽和脂質の酸化を亢進し、がん細胞のフェロトーシス感受性に寄与していることが示唆された。
また最近、フェロトーシスのマーカー蛋白質となり得るフェロトーシス関連蛋白質を発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多価不飽和脂肪酸を酸化するリポリシゲナーゼの解析では、複数存在するリポキシゲナーゼの１つであるALOX15の関与が明らかになり、順調に研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
最近発見したフェロトーシス関連蛋白質がフェロトーシスのマーカー蛋白質となり得るかを検証すると共に、新しいフェロトーシス誘導薬の開発を進める。当初の研究計画に変更はない。
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