2018 Fiscal Year Research-status Report
天然変性領域の動態を考慮したヒトSTINGの新規リガンド探索と活性化機構の解明
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17K00405
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
土屋 裕子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 主任研究員 (30557773)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | コンピューターシミュレーション / 創薬 / 天然変性領域 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫応答において重要な役割を担うアダプター蛋白質Stimulator of interferon genes（STING）の活性化機構の解明は、自然免疫システムの理解のみならず抗がん剤や免疫賦活化剤などの創薬にも有用な情報を与える。これまでに、リガンド結合によるSTINGのリガンド結合ポケット周辺の構造変化がC末端天然変性領域の構造変化を導き、これにより天然変性領域がリン酸化酵素TBK1によるリン酸化を受けることが明らかにされている。リン酸化により活性化されたSTINGは下流へとシグナルを伝達しインターフェロンβ産生を誘導するが、近年、STING変異体におけるリガンド非結合および非リン酸化状態での過剰なインターフェロンβ産生が報告された。このようなSTINGの一残基変異による過剰活性化は自己免疫疾患との関連が示唆されており、また過剰活性化に天然変性領域の一部が関与するとの報告もある。そこで本研究では、リガンド結合や変異導入によるSTINGのダイナミクスの変化の解析に基づき、STINGの過剰活性化のメカニズムの解明を実施する。具体的には、活性化リガンド結合型、非結合型および変異体ヒトSTINGの分子動力学シミュレーションを実施し、トラジェクトリの比較からリガンド結合および変異導入による微細な揺らぎ変化の抽出と、これに関わる残基群を同定する。平成30年度は特にシミュレーションで得られたトラジェクトリから蛋白質の微細な揺らぎの変化をもれなく抽出し、異なる状態間のダイナミクスの比較を行う手法の構築を行った。STINGは天然変性領域を含む複雑な構造を持つ二量体蛋白質であるため、手法構築にはよりシンプルなモデル蛋白質を利用した。今後はSTING系へ本手法を適用する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リガンド結合および変異導入による蛋白質の機能変化のメカニズムを明らかにするため、平成30年度は特に分子動力学シミュレーションで得られるトラジェクトリから蛋白質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法を構築した（論文投稿中）。また同時に、活性化リガンド結合型、非結合型および変異体ヒトSTINGの分子動力学シミュレーションによるトラジェクトリの収集も実施した。上述の新規手法の開発にはシンプルなモデル蛋白質を利用したが、現在はSTING系へ適用し異なる状態間のダイナミクスの比較等の解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトSTINGの分子動力学シミュレーションより得られたトラジェクトリから、リガンド結合や変異導入による微細な揺らぎの変化を抽出し、リガンド結合による活性化と変異導入による過剰活性化の異なるメカニズムを明らかにする。また平成29年度より実施している、STINGのリガンド活性化能と相互作用変化の関係性の調査から得られたデータの解析を進め、リガンド結合による活性化に真に重要な相互作用の抽出を目指す。得られた知見は化合物評価および探索法の開発に利用し、手法の精度向上を目指す。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額および翌年度分として請求した助成金の一部を合わせ計算機等の購入を検討している。
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Research Products
(1 results)
