2019 Fiscal Year Research-status Report
天然変性領域の動態を考慮したヒトSTINGの新規リガンド探索と活性化機構の解明
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17K00405
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
土屋 裕子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 主任研究員 (30557773)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | コンピューターシミュレーション / 創薬 / 天然変性領域 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫応答において重要な役割を担うアダプター蛋白質Stimulator of interferon genes（STING）の活性化機構の解明は、自然免疫システムの理解のみならず抗がん剤や免疫賦活化剤などの創薬にも有用な情報を与える。STINGにおいてはこれまでに、リガンド結合によるリガンド結合ポケット周辺の構造変化がC末端天然変性領域の構造変化を導き、この構造変化がリン酸化酵素TBK1による天然変性領域のリン酸化を導くことが明らかにされている。リン酸化により活性化されたSTINGは下流へとシグナルを伝達しインターフェロンβ産生を誘導する。しかし近年、STINGの一残基変異がリガンド非結合状態および非リン酸化状態での恒常的なインターフェロンβ産生を引き起こすことが明らかとなった。STINGの一残基変異による恒常的活性化が、幼少期に発症する自己免疫疾患の原因であることも確認されている。これらの一残基変異によりSTING構造が大きく変化しないことから、STINGの一残基変異によるシグナルはダイナミクスの変化により生じると考えられる。本研究では、リガンド結合や変異導入によるSTINGのダイナミクスの変化の解析に基づき、STINGの恒常的活性化のメカニズム解明を実施する。2019年度はタンパク質のシミュレーションで得られたトラジェクトリの二状態間（リガンド結合と非結合状態、野生型と変異型など）での比較から、リガンド結合や変異導入によるタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法の開発を行った (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。2020年度は本手法をSTING系へ応用し一残基変異等によるシグナルの解析を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リガンド結合および変異導入によるタンパク質の機能変化のメカニズムを明らかにするため、タンパク質のシミュレーションで得られたトラジェクトリの二状態間（リガンド結合と非結合状態、野生型と変異型など）での比較から、リガンド結合や変異導入によるタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法の開発を行った (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。本手法をSTING系へ応用するため、初めに活性化リガンド結合型、非結合型および複数の一残基変異体ヒトSTINGの分子動力学シミュレーションを実施した。現在は異なる状態間のダイナミクスの比較解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトSTINGの野生型リガンド非結合構造でみられるダイナミクスと、野生型リガンド結合構造や一残基変異型リガンド非結合構造のダイナミクスの比較から、自己免疫疾患の発症に関わる一残基変異が導くシグナルとこれに関与する残基群の同定を行う。ダイナミクスの比較には深層学習法オートエンコーダーを利用する(Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。解析結果に基づき、バイオインフォマティクス解析やシミュレーション等の実行により、STINGの下流のタンパク質との相互作用の変化を検討する
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| Causes of Carryover |
2020年度に論文発表および学会発表を予定しており、これらに使用する。
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