2020 Fiscal Year Research-status Report
天然変性領域の動態を考慮したヒトSTINGの新規リガンド探索と活性化機構の解明
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17K00405
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
土屋 裕子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 主任研究員 (30557773)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | オートエンコーダー / シミュレーション / 天然変性領域 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫で働く蛋白質Stimulator of interferon genes（STING）の活性化機構の解明は、自然免疫システムの理解のみならず抗がん剤やワクチンの免疫賦活化剤などの創薬にも有用な情報を与える。STINGにおいてはこれまでに、リガンド結合によるリガンド結合ポケット周辺の構造変化が天然変性領域の構造形成を導き、リン酸化酵素TBK1による天然変性領域上のSer残基のリン酸化を導くことが明らかにされている。リン酸化により活性化したSTINGは下流へシグナルを伝達しインターフェロンβ産生を誘導する。しかし近年、STINGの一残基変異がリガンド非結合状態および非リン酸化状態での恒常的なインターフェロンβ産生を引き起こすことが明らかとなった。STINGの一残基変異による恒常的活性化が、幼少期に発症する自己免疫疾患の原因であることも確認されている。これらの一残基変異により立体構造が大きく変化しないことから、STINGの一残基変異によるシグナルはダイナミクスの変化により生じると考えられる。本研究では、リガンド結合や変異導入によるSTINGのダイナミクス変化の解析に基づき、STINGの恒常的活性化のメカニズム解明を行う。2020年度は前年度に開発したタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法 (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)の精度検証のため、本手法をGタンパク質共役受容体(GPCR)系に応用し、リガンド結合により変化するGPCRのダイナミクス、特に活性化GPCRの細胞内G蛋白質認識部位の揺らぎ変化の抽出を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度に開発したタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法(Tsuchiya et al, JCIM, 2019)の精度検証のため、本手法をGタンパク質共役受容体(GPCR)系に応用し、リガンド結合により変化するGPCRのダイナミクス、特に活性化GPCRの細胞内G蛋白質認識部位の揺らぎ変化の抽出を実施した。その結果、オートエンコーダーを用いたGPCRとリガンド－GPCR複合体の解析から、Gタンパク質認識に関わるGPCR残基の揺らぎ変化を抽出できた(現在、論文投稿準備中)。この結果は本手法のSTING系等への応用が可能であることを示唆しており、STINGタンパク質系への応用に向けた具体的な検討を開始した。
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| Strategy for Future Research Activity |
STINGタンパク質のリガンド結合による活性化状態、一残基変異によるリガンド非結合状態での恒常的活性化状態と、野生型のダイナミクスの比較により、細胞が感染した際の自然免疫活性化のメカニズムと一残基変異による自己免疫疾患発症のメカニズムの解明を目指す。ダイナミクスの比較には2019年度に開発した手法 (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)をベースとした、より複雑な系に対応可能な深層学習法を新たに構築する。新規手法およびバイオインフォマティクスやシミュレーション等の実行により上述のメカニズム解明を行い、治療薬およびワクチン開発に資する知見を得ることを目標とする。
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| Causes of Carryover |
2021年度に論文発表および学会発表を予定しており、これらに使用する。
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