2018 Fiscal Year Research-status Report
造血システムの低線量率放射線被ばくに対する防護法の開発
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17K00552
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
大野 芳典 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10548986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安永 晋一郎 福岡大学, 医学部, 教授 (50336111)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 低線量率放射線被ばく / 造血幹細胞 / ROS / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血組織に対する放射線被ばくの影響について解析がなされて来たが、これらの多くは高線量・高線量率被ばくの造血組織への影響について解析されたものであり、低線量・低線量率被ばくの影響についての知見は未だに乏しい。本研究では、これまでの研究成果を活用し、低線量率放射線による造血システムへの障害に対する新たな防護法の開発を試みる。これまでの解析で、申請者は低線量率(100mGy/日)でマウスに１ヶ月間照射することで、造血幹細胞を含む上位造血細胞において顕著な減少が見られることを突き止めている。さらに、上位造血細胞では低線量率被ばくでDNAの２本鎖切断が発生するが、修復遺伝子の発現と活性が低くゲノムの傷が蓄積し、損傷応答によって細胞周期アレストやアポトーシスなどが誘導されていることを明らかにしている。また、慢性的な低線量率被ばくが上位造血細胞においてROSを蓄積させ、これによってDNAの切断を引き起こしていることも明らかにしている。本年度はまず、ROSの発生源がミトコンドリアであることを証明するために、ミトコンドリア由来のROSを解析した。その結果、低線量率放射線被ばくによるROSがミトコンドリア由来であることを明らかにした。さらに、この時のミトコンドリアの膜電位が上昇していることを証明した。また、ミトコンドリア膜電位を低下させることで低下していた造血幹細胞活性が回復することも見出しており、低線量率放射線被ばくに対する防護法の開発に着手し始めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
従来、造血組織に対する放射線被ばくの影響は、高線量・高線量率被ばくの影響について解析されたものがほとんどであり、低線量・低線量率被ばくの影響についての知見は乏しかった。本研究は、低線量率被ばくした上位造血細胞のゲノム損傷が修復遺伝子の活性化を誘導することでどの程度ゲノムの損傷が修復できているのかを解析し、p53の活性を阻害することで上位造血細胞の減少が抑制できるかどうかを明らかにする計画である。さらに、蓄積するROSを除去剤によって除き、それによってゲノム損傷が減少するかどうかを評価し、造血システムへの影響を防護できるかどうかを検証し、新たな防護法の開発を試みる計画である。前年度は、まず、ゲノム修復遺伝子の発現と活性化を誘導することが報告されているTPOシグナルによって修復遺伝子群が活性化されるかどうかを検討し、低線量率被ばくした上位造血細胞において修復遺伝子の発現を増幅させる実験系を確立した。さらに、単一細胞遺伝子発現解析システムBiomark HD（Fluidigm）で分
化誘導遺伝子群、アポトーシス関連遺伝子群、細胞生存シグナル関連遺伝子群などの発現量を解析し、低線量率被ばくが上位造血細胞をミエロイド系細胞への分化を誘導し、細胞運命に影響を及ぼしていることを明らかにした。これらの低線量率被ばくの上位造血幹細胞への影響が、蓄積されたROSによるゲノム障害によるものであることを明らかにした。本年度は、さらにこのROSがミトコンドリア由来であることやミトコンドリアの活性を抑えることで、低線量率放射線被ばくによる造血幹細胞活性低下を回復することに成功しており、概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までの研究で、低線量率放射線被ばくの未分化上位造血細胞の現象の原因が、未分化上位造血細胞中のミトコンドリアから産生されるROSであることを明らかにした。そして、本年度はそのROSを除去することやミトコンドリアの膜電位を除去することで低下していた造血幹細胞活性が回復することに成功した。そこで、今後はこのROSの除去剤やミトコンドリアの膜電位除去剤などを用いて、低線量率放射線被ばくマウスに対す防護法について解析を進める。
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| Causes of Carryover |
年度末での共同研究社との打ち合わせと他大学での実験を計画していたのだが中止になり、その出張費と実験試薬費が残ってしまった。その打ち合わせと実験は次年度に行う予定である。
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Research Products
(5 results)
