2020 Fiscal Year Annual Research Report
A novel DNT assessment of chemicals by mitochondrial factors in human iPSCs
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17K00576
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| Research Institution | 一般社団法人日本薬理評価機構 |
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Principal Investigator |
山田 茂 一般社団法人日本薬理評価機構, 評価法開発センター, 客員研究員 (50508679)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 発達神経毒性 / ミクログリア / 炎症応答 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
化合物の中には、ヒト発達期における神経毒性が懸念されるものもあり、安全性の評価は重要である。現在、動物実験による評価が行われているが、種差などの問題により、発達期モデルとしてヒトiPS細胞を用いたin vitro評価系が期待されている。しかしながらヒト発達神経毒性の有用な評価マーカーはいまだ同定されていない。
我々はこれまでにiPS細胞を用い、神経毒性を有する農薬クロルピリホス（CPF）や抗癌剤5フルオロウラシル（5-FU）がミトコンドリア融合因子Mfn1を分解しミトコンドリア障害を引き起こすこと、さらにMfn1がミトコンドリアを介し神経分化を制御することなどを見出してきた。
近年、iPS細胞からグリア細胞への分化誘導技術の発展に伴い、グリア細胞の炎症応答に対する注目も高まっている。そこで本年度はミクログリア炎症応答の発達神経毒性指標としての有用性について検討を行った。iPS細胞由来ミクログリアに発達神経毒性が懸念される農薬・樹脂原料・医薬品などの化合物を選定して曝露し、24時間後にRNAを抽出してTNFαやIL1βなどの炎症性サイトカインの発現を定量的PCRで調べた。その結果、農薬や樹脂原料などの化合物の中には曝露後にTNFαの発現が上昇するものが認められた。一方、同化合物曝露によりIL1βの発現変化は認められなかった。以上より、化合物によってはミクログリアの炎症を引き起こすことが明らかとなり、炎症応答の発達神経毒性指標としての有用性が示唆された。
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