2017 Fiscal Year Research-status Report
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17K00846
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
泉田 欣彦 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (80384410)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / 糖代謝 / エネルギー代謝 / 非アルコール性脂肪性肝炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インスリン抵抗性のメカニズムとして、エネルギー代謝において、脂質の同化に比し、糖・炭水化物同化が過少となること、つまり糖/脂質バランスの崩れ（Carbohydrate-lipid imbalance）が重要であることを提唱してきた。この代謝制御による糖/脂質調節機構（Carbohydrate-lipid balance）を明らかにすることで、各代謝臓器の各論的な側面では語ることのできなかった統合的な制御機構が明らかになると考えられる。このような発想のもとに、本発明者らは、飢餓時における肝臓内のグリコーゲン消費に応じて、肝臓迷走神経の神経性代謝情報が生理的な脂肪分解を引き起こすことを明らかにした。また、これらの制御機構を規定する肝臓内の代謝基盤として、グリコーゲン消費を感知する未知の“グリコーゲン・センサー”が存在することを明らかにした。さらに、この代謝制御性神経回路は、肝臓から迷走神経を介して中枢神経系へ送られ、そこから交感神経遠心路を通じて脂肪組織が刺激されて脂肪分解が生じることを明らかにした。
肝臓の代謝パターンを神経系共通情報として翻訳するメカニズムの探求を通して、神経系代謝制御に介入しエネルギーホメオシターシスを制御する基盤となるメカニズムの解明に鋭意取り組んだ結果、肝から生合成される分子Ｘをを阻害することにより、肝細胞内のエネルギー基質として、糖質であるグリコーゲンと比して中性脂肪を優先的に燃焼させると同時に、脂肪組織内の脂肪分解を促進して脂肪量を減少させ、その脂肪組織を褐色脂肪組織化することができ、これらメカニズムの総和として肝臓内のβ酸化亢進と炎症抑制、酸化ストレスの軽減に繋がることを見出した。 この知見をもとにPCT国際特許公開を行った。International Application No.:PCT/JP2017/018093 PublicationDate:16.11.2017
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1-1肝臓のCarbohydrate-Lipid imbalance条件における神経性翻訳メカニズムの同定
1-1-1CMV promoter Glycogen synthase 2 adenovirus vectorによる肝糖代謝亢進状態での脂肪組織、筋組織の糖/脂質代謝関連遺伝子プロファイリングおよび迷走神経肝枝切断モデルでの評価、同様にGlycogen synthase 2 RNA干渉 adenovirusモデルによる評価。 同様にGlycogen phosphorilase RNA干渉 adenovirusモデルによる評価
1-1-2 CMVpromoter SREBP-1a adenovirus vectorにおける評価
肥満モデル(ob/ob 、db/db) における肝脂質代謝亢進状態での脂肪組織、筋組織の 糖/脂質代謝関連遺伝子プロファイリングおよび迷走神経肝枝切断モデルでの評価
1-1-3 肝代謝情報神経伝達分子Ｘノックダウン アデノウイルスにおける評価
肝代謝情報神経伝達分子Ｘ RNA干渉による、神経性絶食シグナル亢進状態での脂肪組織、筋組織の 糖/脂質代謝関連遺伝子プロファイリングおよび迷走神経肝枝切断モデルでの評価
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞内のグリコーゲン代謝変化による分子Ｘ糖鎖結合モジュールの機能解析
1. in vivo にて、脂質代謝亢進状態あるいは、糖質代謝亢進状態における神経電位変化の評価 GST－tag recombinant proteinによるシュワン神経細胞株IMS32のMembrane potential (KATP ,[Ca2+]i )と、神経活動電位変化との相関を明らかにする
2. in vitro で肝細胞、脂肪細胞のprimary cultureにて脂質代謝亢進状態あるいは、糖質代謝亢進状態における膜電位変化の評価
代謝変化に伴うMembrane potential 変化 (Calcium membrane potential、ATP sensitive Potassium Channelの変化) を蛍光色素法にて２光子励起顕微鏡にて観察、膜電位定量化を行う。
以上より、本分子の代謝制御に纏わるメカニズムの解明を行う
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[Journal Article] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes.2018
Author(s)
Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
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Journal Title
FEBS Lett.
Volume: 592(3)
Pages: 422-433.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry.2017
Author(s)
Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 493(1)
Pages: 40-45.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes.2017
Author(s)
Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
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Journal Title
FEBS Lett.
Volume: 591(7)
Pages: 965-978.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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