2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K00892
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
呂 鋭 中部大学, 応用生物学部, 講師 (80381862)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横山 信治 中部大学, 生物機能開発研究所, 客員教授 (10142192)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ABCA1 / HDL / 高血糖 / AGE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画では、糖尿病の栄養学的管理の破綻である高血糖が代表的合併症である動脈硬化発症に関与する分子機構を、低HDL血症発症の面から解明する。HDL産生を制御するのは膜蛋白質ABCA1の活性であり、これに対する高血糖の影響を、最近我々が発見したcaveolin-1によるABCA1分解制御とHDL新生調節などを通して解明する。これにより、糖尿病における動脈硬化発症進展の予防治療の技術開発に役立て、栄養学的管理の重要性を明らかにする。
今までの研究結果は、(1) 高血糖環境に於ける肝細胞のABCA1発現およびHDL産生を調べた。a)高血糖症モデルマウスにおいて野生型と比べHDL新生反応が低下し、野生型と高血糖モデルマウスから単離した肝実質細胞においていずれも高濃度グルコースによりABCA1たんぱく質総量は増加した。b)野生型と高血糖症モデルマウスから単離した肝実質細胞では高濃度グルコースによりABCA1たんぱく質分解速度が低下する。c) HEPG2細胞では、高濃度グルコース下で細胞ABCA1たんぱく質総量は増加するが、細胞表面に局在するABCA1蛋白質発現は減少する。またHEPG2細胞における蛍光免疫染色では、こうした高血糖の影響が確認された。このように、培養細胞における高濃度グルコースにより細胞表面ABCA1の発現は低下し、それによって、HDL産生が低下すると考えられる。(2) 高血糖により生じる蛋白質最終糖化産物AGE（advanced glycated endo- products）がAGE受容体を介したシグナルによりubiqu- itin-proteasome によるABCA1の分解を促進することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画通りに進めている。
糖尿病患者やそのモデルマウスのマクロファージにおけるABCG1の発現低下とHDLによるコレステロール搬出の減弱も報告されている。従って、ABCA１/ABCG1の発現と活性調節はHDL代謝制御の鍵であり、糖尿病においても脂質代謝異常の改善と動脈硬化進展予防治療の重要な標的である。私達は高血糖環境に於ける肝細胞のABCA1発現、局在、分解およびHDL産生を調べた。研究は順調に進めて、得られた結果を論文にまとめ掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究はAGEによる受容体を介したABCA1のproteasome分解の促進のシグナル伝達経路を解明し、これの阻害によるABCA1分解の抑制、HDL低下の歯止めの方法を開発する。
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| Causes of Carryover |
消耗品の使用は予定より少なかったため次年度使用額を生じた。
使用計画としては、細胞培養関連器具及び試薬、また抗体を購入する。
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